Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Clinical Oncology Pharmacist
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Rak szyjki macicy pozostaje chorobą powszechną, stanowiąc prawie 10% wszystkich rozpoznań nowotworów na świecie. Wiadomo, że rak szyjki macicy jest związany z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), szczególnie ze szczepami wysokiego ryzyka (HR), takimi jak HPV 16 i 18. Zakażenie HPV jest wszechobecne w populacji. Jednak większość zakażeń HR-HPV ustępuje bez interwencji w ciągu około 6-18 miesięcy. Chociaż stosowanie 9-walentnej szczepionki przeciwko HPV może zmniejszyć liczbę zakażeń HR-HPV, u około 10% kobiet zakażenia HR-HPV utrzymują się. Przetrwałe zakażenia HR-HPV narażają te pacjentki na wysokie ryzyko zachorowania na raka szyjki macicy, ponieważ szczepionka jest nieskuteczna u pacjentek już zakażonych szczepami HR. Jedyną dostępną interwencją w leczeniu przetrwałych zakażeń HR-HPV są miejscowe zabiegi chirurgiczne, ale usunięte zmiany często nawracają.
Ostatnio wzrosło zainteresowanie modulacją układu odpornościowego gospodarza w celu podjęcia próby eradykacji zakażenia HR-HPV. Judith A. Smith i współpracownicy oceniali działanie AHCC, zastrzeżonego ekstraktu z grzybów shiitake (Lentinula edodes mycelia).1 W badaniach na zwierzętach, AHCC wykazał działanie immunomodulujące, takie jak zwiększenie aktywacji antygenowej komórek T CD4 i CD8, jak również zwiększenie liczby komórek naturalnych zabójców i produkcji innych komórek T swoistych dla antygenów. W badaniach klinicznych AHCC wykazał zdolność do zmniejszenia ryzyka infekcji i poprawy objawów związanych z infekcjami. Hipotezą tego badania było, że suplementacja AHCC będzie modulować układ odpornościowy gospodarza w celu skutecznego usunięcia przewlekłej infekcji HR-HPV. Obecne badanie jest unikalne, ponieważ oceniało tę hipotezę od ławki do łóżka, patrząc na badania in vitro, badania in vivo na myszach i badania na ludziach, demonstrując skuteczne podejście medycyny translacyjnej.
Smith i współpracownicy najpierw szukali wykazania skuteczności suplementacji AHCC in vitro. Cztery ludzkie linie komórkowe raka szyjki macicy, w tym SiHa (HPV 16/18 pozytywny) i C-33A (HPV negatywny), były leczone jednorazową dawką AHCC w stężeniu 0,42 mg/ml (szacunkowe klinicznie istotne stężenie w osoczu po doustnej dawce 3 gramów, zgodnie z zaleceniami producenta). AHCC hamował ekspresję HR-HPV w ciągu pierwszych 24 godzin, ale ekspresja została przywrócona do 48 godzin. Jednakże, gdy suplementacja AHCC była podawana w tym stężeniu co 24 godziny przez 7 kolejnych dni, ekspresja HR-HPV została usunięta.
W badaniach in vivo na myszach, AHCC był podawany w dawce 50 mg/kg raz dziennie przez 60 dni i był związany z usunięciem ekspresji HR-HPV utrzymującej się po 30 dniach od zaprzestania suplementacji. Smith i współpracownicy przeprowadzili następnie dwa badania pilotażowe u pacjentów z potwierdzonymi przewlekłymi infekcjami HR-HPV, zdefiniowanymi jako infekcje utrzymujące się przez ponad 2 lata. Głównym celem tych badań było określenie skuteczności suplementacji AHCC, zdefiniowanej jako odsetek kobiet wolnych od zakażenia HR-HPV w 6 miesięcy po rozpoczęciu suplementacji. W pierwszym badaniu pilotażowym pacjentki otrzymywały suplementację AHCC w ilości 3 gramów doustnie raz dziennie na czczo. Na podstawie danych dotyczących odpowiedzi immunologicznej wydłużono czas dawkowania do 3-6 miesięcy ciągłej suplementacji AHCC i wymagano 1 miesiąca suplementacji AHCC po pierwszym ujemnym wyniku badania HR-HPV. Sześciu pacjentów ukończyło tę strategię dawkowania, a u czterech z nich udało się osiągnąć trwałe usunięcie zakażenia HR-HPV (brak DNA HR-HPV przez ponad 30 dni bez suplementacji). W przypadku tej strategii dawkowania nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Dodatkowe badanie pilotażowe zostało zakończone z suplementacją AHCC w dawce 1 grama doustnie raz dziennie na czczo przez 6-8 miesięcy, aby sprawdzić, czy niższe dawki będą również skuteczne. Dziewięciu pacjentów ukończyło to badanie pilotażowe, a czterech z nich osiągnęło trwałe usunięcie HR-HPV. Podobnie jak w innym badaniu pilotażowym, nie odnotowano żadnych działań niepożądanych przy tej strategii dawkowania.
W obu badaniach pilotażowych na ludziach mierzono supresję interferonu beta, a poziom <25 pg/ml okazał się być markerem skutecznego usunięcia zakażenia HR-HPV, co zaobserwowano w usuwaniu innych przewlekłych zakażeń wirusowych. Ta zdolność do tłumienia interferonu beta i zwiększania interferonu gamma jest zdefiniowanym mechanizmem modulacji immunologicznej AHCC, który prowadzi do usunięcia przewlekłych infekcji HR-HPV. W badaniach pilotażowych na ludziach, 3-gramowy schemat dawkowania AHCC osiągnął odpowiedź nieco szybciej i bardziej konsekwentnie niż niższa dawka AHCC, przy dobrej tolerancji. Potwierdzające badania fazy 2 z randomizacją, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo są w toku w celu dalszego określenia skuteczności AHCC w usuwaniu HR-HPV w większej populacji pacjentów.
To podejście od stanowiska do stanowiska pozwoliło Smithowi i zespołowi badawczemu zidentyfikować skuteczność w laboratorium, która może być przełożona bezpośrednio na opiekę nad pacjentem w warunkach klinicznych. Obecnie nie są dostępne żadne leki do eradykacji przewlekłych infekcji HR-HPV, a pacjentki te reprezentują kobiety z wysokim ryzykiem progresji do raka szyjki macicy. W tym badaniu, Smith i współpracownicy byli w stanie wykazać in vitro skuteczność AHCC w usuwaniu DNA HR-HPV, co następnie przełożyło się na eliminację infekcji HR-HPV u około 40%-60% pacjentek w badaniach pilotażowych. Suplementacja AHCC była dobrze tolerowana, nie odnotowano żadnych skutków ubocznych. Mechanizm modulacji immunologicznej przez AHCC został ustalony poprzez redukcję poziomu interferonu beta, co zostało odnotowane w przypadku innych przewlekłych infekcji wirusowych. Wyniki tego badania dają klinicystom schemat do sformułowania strategii dla innych badań bench-to-bedside i pomogły zidentyfikować możliwą strategię terapeutyczną w tym niezaspokojonym obszarze potrzeb w zapobieganiu raka szyjki macicy.
.