Znaczenie: E-kadheryna (CDH1) jest genem predyspozycji nowotworowych zmutowanym w rodzinach spotykających się z klinicznie zdefiniowanym dziedzicznym rozsianym rakiem żołądka (HDGC). Wiarygodne oszacowanie ryzyka i spektrum nowotworu u nosicieli mutacji germinalnych jest niezbędne do postępowania. W przypadku rodzin bez mutacji CDH1 stratyfikacja ryzyka na podstawie danych genetycznych nie jest możliwa, co skutkuje ograniczonymi możliwościami klinicznymi.
Cele: Uzyskanie dokładnych szacunków ryzyka raka żołądka i piersi u nosicieli mutacji CDH1 oraz określenie, czy mutacje germinalne w innych genach są związane z HDGC.
Projekt, ustawienie, i uczestnicy: Badanie na obecność mutacji germinalnych CDH1 przeprowadzono w 183 przypadkach indeksowych spełniających kryteria kliniczne HDGC. Penetracja pochodziła z 75 rodzin pozytywnych na mutacje z tej i innych kohort, obejmujących 3858 probantów (353 z rakiem żołądka i 89 z rakiem piersi). Germline DNA od 144 probantów HDGC, u których nie stwierdzono mutacji CDH1, zostało przebadane przy użyciu multipleksowanego sekwencjonowania ukierunkowanego na 55 genów związanych z nowotworami.
Główne wyniki i środki: Dokładne oszacowanie ryzyka raka żołądka i raka piersi u nosicieli mutacji CDH1 oraz względny udział innych genów predyspozycji do nowotworów w rodzinnych rakach żołądka.
Wnioski i znaczenie: Jest to największa zgłoszona seria nosicieli mutacji CDH1, zapewniająca bardziej precyzyjne oszacowanie związanego z wiekiem ryzyka raka żołądka i piersi, które poprawi doradztwo dla niedotkniętych nosicieli. W rodzinach HDGC bez mutacji CDH1 należy rozważyć badanie CTNNA1 i innych genów supresorowych nowotworów. Klinicznie zdefiniowane rodziny HDGC mogą zawierać mutacje w genach (np. BRCA2) o innych konsekwencjach klinicznych niż CDH1. Dlatego proponujemy, aby zespół HDGC był najlepiej definiowany przez mutacje w CDH1 i blisko spokrewnionych genach, a nie przez kryteria kliniczne, które wychwytują rodziny z heterogennymi profilami podatności.