Gentamycyna: schematy dawkowania i monitorowanie

Gentamycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym powszechnie stosowanym w leczeniu zakażeń i profilaktyce chirurgicznej. Nie jest ona wchłaniana z jelit podczas podawania doustnego i dlatego jest głównie podawana we wstrzyknięciach domięśniowych lub dożylnych. Gentamycyna może powodować poważne działania niepożądane związane z dawką, w tym nefrotoksyczność i nieodwracalną utratę słuchu, dlatego ważne jest, aby pacjenci otrzymywali odpowiednią dawkę i byli regularnie monitorowani.

Wskazania

Aminoglikozydy mają działanie bakteriobójcze w stosunku do niektórych bakterii Gram-dodatnich oraz większości tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-ujemnych. Ich działanie polega na hamowaniu syntezy białek. Po dostaniu się do wnętrza komórki bakteryjnej wiążą się z podjednostką 30S rybosomu, powodując błędne odczytanie mRNA, co skutkuje przerwaniem normalnej syntezy białka bakteryjnego
. Ponieważ wchłanianie aminoglikozydów do bakterii jest zależne od tlenu, nie są one zatem aktywne wobec beztlenowców.

Gentamycyna jest powszechnie stosowana w leczeniu zakażeń dróg moczowych, sepsy, zakażeń wewnątrzbrzusznych, zapalenia wsierdzia, zapalenia miednicy oraz powikłanych zakażeń skóry, kości i tkanek miękkich. Jest on często stosowany w poważniejszych zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi lub w połączeniu z antybiotykiem beta laktamowym o szerokim spektrum działania w celu zapewnienia ochrony przed bakteriami Gram-dodatnimi.

Bakterie Gram-ujemne mogą być trudne do leczenia ze względu na złożony charakter ich ściany komórkowej. Antybiotyki beta laktamowe aktywne wobec ściany komórkowej (np. piperacylina/tazobaktam) mogą być przyjmowane jednocześnie, aby ułatwić penetrację aminoglikozydu do komórki, zwiększając skuteczność i odporność,

.

Amino
glikozydy mogą powodować uszkodzenie nerwu słuchowego lub przedsionkowego u niemowląt, jeśli są stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, i w miarę możliwości należy ich unikać. Jeśli leczenie jest konieczne, preferowanym aminoglikozydem jest gentamycyna, ponieważ, chociaż przekracza ona łożysko, nie stwierdzono toksyczności rozwojowej
. Może być również stosowana u pacjentek karmiących piersią
.

Gentamycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z myasthenia gravis, u których przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe może być zaburzone. Należy również unikać jej stosowania u pacjentów przyjmujących leki, które mogą powodować nefrotoksyczność (np. cyklosporyna, amfoterycyna B) i ototoksyczność (np. furosemid).

Dawkowanie

Gentamycyna jest zazwyczaj podawana w powolnym wstrzyknięciu bolusowym w ciągu dwóch do trzech minut lub w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut.

Dostępne są różne schematy dawkowania, z których wszystkie wykorzystują skorygowaną wersję masy ciała pacjenta podczas obliczania dawek. Idealna masa ciała (IBW) powinna być stosowana u wszystkich pacjentów bez otyłości, chyba że rzeczywista masa ciała jest mniejsza; u tych pacjentów należy stosować rzeczywistą masę ciała.

Aminoglikozydy nie są dystrybuowane do tkanki tłuszczowej, ponieważ są wysoce hydrofilne. Dlatego do obliczeń dawkowania u pacjentów otyłych należy stosować skorygowaną masę ciała (CBW), a nie IBW (patrz „Obliczenia masy ciała dla gentamycyny”).

Gentamycyna i inne aminoglikozydy są usuwane przez nerki, dlatego ważne jest, aby przed rozpoczęciem leczenia ocenić czynność nerek. Ważne jest, aby zapewnić dokładną wartość czynności nerek w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności. W przypadku pacjentów z nadwagą, przy obliczaniu czynności nerek należy stosować IBW.

Działanie bakteriobójcze gentamycyny jest zależne od stężenia, a leczenie powinno zmierzać do osiągnięcia stężenia szczytowego osiem do dziesięciu razy większego od średniego stężenia hamującego (MIC).
Aminoglikozydy mają również znaczący efekt poantybiotykowy i powodują zahamowanie wzrostu bakterii już po krótkiej ekspozycji. Oznacza to, że okresy niskich stężeń leku są stosowane w celu zminimalizowania toksyczności leku bez zmniejszania skuteczności.

Schematy o wydłużonym odstępie czasu (np. dawkowanie raz na dobę) mogą być również stosowane w porównaniu z bardziej tradycyjnym dawkowaniem wielokrotnym na dobę w leczeniu większości zakażeń, zmniejszając potencjał toksyczności. W dużej mierze zastąpiło to schematy wielokrotnego dawkowania dobowego i obejmuje dawkowanie 5mg/kg, przy użyciu nomogramu Hartforda oraz podejścia zindywidualizowanego.
Schematy o wydłużonym odstępie czasu mogą nie być odpowiednie u pacjentek w ciąży lub z zapaleniem wsierdzia, ponieważ brak jest dowodów na stosowanie tego schematu dawkowania u tych pacjentów. Należy również unikać stosowania schematów o wydłużonym odstępie czasowym u pacjentów z oparzeniami powyżej 20% całkowitej powierzchni ciała lub u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 ml/min.

Inne aminoglikozydy (np. amikacyna, streptomycyna i tobramycyna) mogą być dawkowane za pomocą podobnych metod, ale należy stosować inne proporcje dawka-waga.

Tabela 1: Grupy pacjentów potencjalnie wymagających zwiększonych dawek
Grupa pacjentów	Uzasadnienie dla zwiększonych dawek
Mukowiscydoza	Zwiększenie ilości płynu pozakomórkowego, prowadzące do zwiększenia objętości dystrybucji, zwiększone tempo eliminacji (do 50%)
Duże oparzenia	Zwiększone tempo eliminacji
Intensywna intensywna opieka	Zwiększona objętość dystrybucji i stan hipermetaboliczny
Ascites	Zwiększona ilość płynu pozakomórkowego, prowadzące do zwiększenia objętości dystrybucji
Obrzęki	Zwiększona ilość płynu pozakomórkowego, prowadząca do zwiększenia objętości dystrybucji. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani, ponieważ łatwo jest przedawkować lub przedobrzyć

Schematy wielokrotnych dawek dobowych
zawierają całkowitą d
dobową dawkę gentamycyny wynoszącą 3-5mg/kg, podzieloną na trzy dawki. Dawki te powinny być podawane domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym w ciągu co najmniej trzech minut; nie należy stosować wlewów dożylnych, ponieważ może to spowodować, że poziom szczytowy będzie mniej dokładny. Najczęściej stosowaną dawką jest 80 mg trzy razy na dobę. Poziom gentamycyny przed podaniem (trough) powinien być sprawdzony po 24 godzinach leczenia (docelowo <2mg/L), a poziom szczytowy mierzony godzinę po podaniu dawki (docelowo 5-10mg/L). Niektóre zakażenia, takie jak
Pseudomonas spp. mogą wymagać zwiększenia dawki w celu osiągnięcia wyższych poziomów szczytowych.

Dawkowanie 5 mg/kg
polega na podaniu pacjentowi dożylnej dawki początkowej gentamycyny wynoszącej 5 mg/kg, chyba że klirens kreatyniny wynosi <20 ml/min, kiedy należy zastosować mniejszą dawkę (np. 2-3 mg/kg). U wszystkich pacjentów należy sprawdzić wyjściowy klirens kreatyniny (patrz „Wymagania dotyczące monitorowania”). Stosowanie mniejszych dawek gentamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu zmniejszenia toksyczności nie ma wpływu na skuteczność leczenia
.

Częstotliwość dawkowania i czas podania kolejnej dawki zależy od czynności nerek pacjenta. Jeśli klirens kreatyniny u pacjenta wynosi >60 ml/min, dawki należy podawać co 24 godziny. U osób z klirensem kreatyniny 40-59 ml/min czas ten wydłuża się do 36 godzin, a u osób z klirensem 20-39 ml/min – do 48 godzin. Pacjenci z klirensem kreatyniny <20ml/min powinni mieć oznaczane stężenie gentamycyny co 48 godzin, a następną dawkę powinni otrzymać, gdy stężenie spadnie do <1mg/l.

Stężenie gentamycyny przed podaniem (trough) należy oznaczać na 4 godziny przed podaniem następnej dawki. Poziomy przeddawkowe <1mg/L są wymagane przed podaniem kolejnej dawki, w celu zminimalizowania toksyczności. Jeśli poziom trough jest powyżej 1mg/L, dawkę należy pominąć do czasu, aż poziom spadnie poniżej 1mg/L. Pomiar poziomów szczytowych nie jest zwykle konieczny podczas dawkowania 5
mg/kg.

Schematy Hartford
nomogramy oparte są na wynikach amerykańskiego badania, w którym pacjenci otrzymywali 7mg/kg gentamycyny, a następną dawkę otrzymywali na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny. Według doniesień tylko u 27 pacjentów (1,2%) wystąpiła nefrotoksyczność, a u trzech pacjentów ototoksyczność
. Nie należy jej stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <20ml/min.

Pierwszą dawkę gentamycyny należy podać w dawce 7mg/kg, a stężenie gentamycyny należy oznaczyć po 6-14 godzinach od podania pierwszej dawki. Poziom ten należy porównać z nomogramem Hartforda (patrz „Nomogram gentamycyny Hartforda”) w celu określenia właściwego odstępu pomiędzy dawkami, jaki należy zastosować. Na przykład, jeśli po dziewięciu godzinach stężenie gentamycyny w surowicy pacjenta wynosiło 4 mg/l, powinien on otrzymywać dawkę co 24 godziny; jeśli stężenie w surowicy wynosiło 8 mg/l, dawkę należy podawać co 36 godzin.

Jeśli stężenie gentamycyny spada powyżej linii 48 godzin, nomogram Hartford może nie być odpowiednim schematem dawkowania do zastosowania i należy rozważyć indywidualne dawkowanie farmakokinetyczne. Jeśli podawanie gentamycyny ma być kontynuowane niezależnie od tego, kolejnej dawki nie należy podawać, dopóki stężenie gentamycyny we krwi nie wyniesie <
2mg/L.

Jeśli czynność nerek pozostaje stała, stężenie gentamycyny należy monitorować dwa razy w tygodniu i odpowiednio dostosować dawki.

Schematy synergistyczne (np, z antybiotykami beta laktamowymi w zapaleniu wsierdzia), obejmują podawanie gentamycyny dożylnie w dawce 1 mg/kg mc. co 8 godzin. Przed podaniem dawki (trough) stężenie gentamycyny należy kontrolować po 24 godzinach, a następnie dwa razy w tygodniu (docelowo <1mg/L). Można również zmierzyć szczytowe stężenie gentamycyny, mierzone godzinę po podaniu (docelowo 3-5 mg/l).

Można również zastosować indywidualne dawkowanie oparte na farmakokinetyce pacjenta. Oznacza to, że leczenie jest dostosowane do pacjenta, zapewniając dokładne dawkowanie, lepszą skuteczność i zmniejszony potencjał toksyczności. Jest to również przydatne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jest to jednak podejście złożone, wymagające dużego wkładu ze strony zespołu farmaceutów klinicznych w ramach całodobowej obsługi, a także wymaga dokładnego rejestrowania czasu podawania dawek i regularnych pomiarów poziomów, aby zapewnić prawidłową interpretację danych.

Tabela 2: Wymagania dotyczące monitorowania
Wymagane monitorowanie	Uzasadnienie	Częstotliwość monitorowania
Poziomy leku	Skuteczność i minimalizacja ryzyka działań niepożądanych.	Wstępnie codziennie, ale można przejść do dwóch razy w tygodniu, jeśli pacjent jest stabilny na leczeniu.
Czynność nerek	Zgodność z aminoglikozydami zależy od czynności nerek.	Jeśli wyjściowa czynność nerek jest prawidłowa, należy monitorować pacjenta dwa razy w tygodniu. Jeśli wyjściowa czynność nerek jest zaburzona lub czynność nerek ulega pogorszeniu, należy monitorować pacjenta codziennie podczas leczenia.
Waga	Wahania wagi mogą wpływać na dawkę.	Podstawowe, a następnie cotygodniowe ważenie.
Czynność słuchowa	Ototoksyczność i westybulotoksyczność mogą wystąpić i są nieodwracalnymi działaniami niepożądanymi.	Podstawowe i cotygodniowe badanie.

Działania niepożądane i monitorowanie

Wszyscy pacjenci s
powinni mieć wykonane badanie czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania gentamycyny, a czynność nerek powinna być regularnie oceniana (patrz „Wymagania dotyczące monitorowania”). Wcześniaki i noworodki wymagają dokładnego monitorowania w przypadku przepisania gentamycyny ze względu na niedojrzałość nerek. Jeśli podczas leczenia czynność nerek ulegnie zmniejszeniu, należy odpowiednio dostosować dawkę aminoglikozydu.

Należy ściśle monitorować bilans płynów, a przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać stan odwodnienia. Należy często mierzyć stężenie leku w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u osób w podeszłym wieku. Nie powinny być one pobierane z linii służącej do podawania leku.

Główne działania niepożądane gentamycyny są związane z dawką. Szkodliwe działania niepożądane to ototoksyczność, która jest nieodwracalna, i nefrotoksyczność. Pacjentów należy pouczyć, aby niezwłocznie zgłaszali działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności i utrata słuchu.

Działania niepożądane i toksyczność są ściśle związane z przedłużonym czasem trwania leczenia. Tam, gdzie to możliwe, leczenie aminoglikozydami powinno być ograniczone i nie przekraczać siedmiu dni. Wytyczne Public Health England „Start smart then focus” zalecają, aby antybiotyki były sprawdzane po 48-72 godzinach od rozpoczęcia leczenia, a następnie, jeśli leczenie ma być kontynuowane, należy udokumentować kolejny przegląd lub datę przerwania leczenia
. The Brit
ish National Formulary zaleca, aby czas trwania leczenia nie przekraczał siedmiu dni.