Dodatkowy materiał chromosomu 21, który powoduje zespół Downa, może być spowodowany translokacją Robertsona. Długie ramię chromosomu 21 jest dołączone do długiego ramienia innego chromosomu, często chromosomu 14 lub samego chromosomu, jak widać na rysunku kariotypu translokacji.
Translokacyjny zespół Downa może być de novo; to znaczy nie dziedziczony, ale występujący w czasie poczęcia osobnika, lub może być dziedziczony od rodzica z translokacją zrównoważoną. Rysunek przedstawia translokację zrównoważoną 14/21 pomiędzy długimi ramionami chromosomów 14 i 21, gdzie inne chromosomy nie są pokazane. Osobnik posiada dwie kopie wszystkiego, co znajduje się na chromosomie 14 i dwie kopie całego materiału na długim ramieniu chromosomu 21 (21q). Pochodna chromosomu 21, która zawiera tylko heterochromatynę, zostaje utracona; w związku z tym osobnik ma tylko jedną kopię materiału na krótkim ramieniu chromosomu 21 (21p), ale wydaje się, że nie ma to żadnego zauważalnego efektu. Osobniki z takim układem chromosomalnym mają 45 chromosomów i są fenotypowo normalne. Podczas mejozy, układ chromosomalny zaburza normalny rozdział chromosomów. Możliwe układy gametyczne to (patrz rysunek kariotypu translokacji):
1. translokowane 14/21 i normalne 14; 2. normalne 14 i normalne 21; 3. translokowane 14/21 i normalne 21; 4. tylko normalne 21; 5. tylko normalne 14; 6. tylko translokowane 14/21.
W przypadku połączenia z normalną gametą od drugiego rodzica, pierwszy, czwarty i piąty są letalne, co prowadzi do spontanicznej aborcji. Drugi, połączony z normalną gametą drugiego rodzica, daje początek typowemu dziecku. Trzecia prowadzi do powstania dziecka z translokacyjnym zespołem Downa. Ostatnie staje się nosicielem translokacji, tak jak rodzic.
Translokacyjny zespół Downa jest często określany jako rodzinny zespół Downa. Jest on przyczyną około 4,5% obserwowanych zespołów Downa. Nie wykazuje on efektu wieku matki i jest tak samo prawdopodobne, że pochodzi od ojców jak i matek.