Frontiers in Medicine

Background

Artemisia annua jest chińskim ziołem leczniczym (znanym również jako „qing hao” lub „sweet wormwood”) o dobrze udowodnionej aktywności przeciwmalarycznej (1). Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca stosowanie terapii łączonych opartych na pochodnych artemizyny (ACT) w leczeniu niepowikłanej malarii w połączeniu ze skutecznymi lekami przeciwmalarycznymi (2). Chemioprofilaktyka u podróżnych zależy od celu podróży obarczonego endemią malarii i obejmuje połączenie atowakwon/proguanil, chlorochinę, doksycyklinę, meflochinę lub prymachinę (3, 4). Opisano przypadki zakażenia malarią podczas stosowania chemioprofilaktyki opartej na pochodnych artemizyny (5), a WHO nie zaleca stosowania materiału roślinnego A. annua w jakiejkolwiek postaci, w tym herbaty, w leczeniu lub zapobieganiu malarii (6).

Suplementy ziołowe i dietetyczne (HDS) są coraz częściej stosowane na całym świecie, a uszkodzenie wątroby wywołane przez HDS staje się coraz większym problemem (7). Pomimo szerokiego stosowania ACT w obszarach endemicznych malarii, uszkodzenie wątroby wywołane przez pochodne artemizyny jest rzadkie (8, 9). Kumar opisał przypadek pacjenta, u którego doszło do cholestatycznego uszkodzenia wątroby 6 tygodni po doustnym przyjęciu suplementu ziołowego zawierającego artemizynę w celu utrzymania ogólnego stanu zdrowia (10). Istnieje kilka innych publikacji związanych z uszkodzeniem wątroby wywołanym przez Artemisia annua (9, 11-14). Wytyczne kliniczne dotyczące oceny przyczynowości i diagnozowania uszkodzeń wątroby wywołanych przez zioła zostały ostatnio zaproponowane przez Chińskie Stowarzyszenie Medycyny Chińskiej (15). Przedstawiamy przypadek ostrego cholestatycznego zapalenia wątroby spowodowanego spożyciem herbaty Artemisia w ramach chemioprofilaktyki u pacjenta powracającego z Etiopii.

Raport przypadku

51-letni mężczyzna zgłosił się na oddział ratunkowy Szpitala Uniwersyteckiego w Bazylei w Szwajcarii ze złym samopoczuciem, dyskomfortem w jamie brzusznej, żółtaczką i cholurią trwającymi 4 dni oraz utratą masy ciała o 6-8 kg w ciągu ostatnich 6 tygodni. 3 tygodnie przed zgłoszeniem się do lekarza wrócił z 4-tygodniowej podróży do Etiopii. Podczas pobytu w Etiopii codziennie spożywał 1,25 g sproszkowanej herbaty Artemisia annua jako chemioprofilaktykę malarii. W około 90% przypadków rozcieńczał proszek we wrzątku, w pozostałych 10% spożywał proszek zmieszany z jedzeniem. Suplement został zakupiony przez Internet. Pacjent przekazał nam pojemnik, który pierwotnie zawierał 50 g ciemnozielonego proszku (ryc. 1). W momencie prezentacji w pojemniku znajdowały się 2 g, co wskazuje, że pacjent spożył łącznie 48 g. Podczas pobytu w Etiopii pacjent spożywał również inne preparaty podobne do herbaty. Według naszej wiedzy nie opisano hepatotoksyczności związanej z tymi substancjami. Zaprzeczył przyjmowaniu jakichkolwiek innych leków na receptę, bez recepty lub ziołowych. Nie miał wcześniejszego ani rodzinnego wywiadu w kierunku chorób wątroby, nadużywania alkoholu lub narkotyków ani czynników ryzyka wirusowego zapalenia wątroby. Zgłosił, że jego żona, która towarzyszyła mu w podróży do Etiopii, również spożywała herbatę Artemesia annua w ramach profilaktyki malarii. Ona pozostała zdrowa przez cały czas.

Oprócz wyraźnej żółtaczki, był w dobrym stanie ogólnym i miał nieistotne parametry życiowe (afebrile z prawidłowym ciśnieniem krwi, tętnem i częstością oddechów).

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: aminotransferazę alaninową (ALAT) 91 U/L (norma, 9-59); aminotransferazę asparaginianową (ASAT) 42 U/L (norma, 9-34); fosfatazę alkaliczną (ALP) 151 U/L (norma, 40-130); gamma-glutamylotransferazę (GGT) 416 U/L (norma, 12-68); bilirubinę całkowitą 186.6 μmol/L (norma, 0-24) (bilirubina sprzężona 168,5 μmol/L); oraz międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) 0,9 (norma, 0,9-1,3). Poziom kwasów żółciowych był podwyższony do 460,5 μmol/L (norma, 0-8,0). Różnicowa morfologia krwi i białko c-reaktywne były prawidłowe. Łagodna hiponatremia i hipochloremia były obecne, co było zgodne ze zwiększonym spożyciem wody przez pacjenta w ciągu ostatnich dni. Testy serologiczne na ostre zapalenie wątroby typu A, B, C i E, zakażenie wirusem Epsteina-Barr i cytomegalowirusem były negatywne. Poziom koeruloplazminy był prawidłowy. Autoprzeciwciała specyficzne dla wątroby (przeciwciało przeciwjądrowe, przeciwciało przeciw neutrofilom, przeciwciało przeciw mięśniom gładkim, przeciwciało przeciwmitochondrialne, przeciwciało przeciw proteinazie 3 i przeciwciało przeciw mieloperoksydazie) były negatywne, a IgA, IgM i IgG były w normalnym zakresie. Ultrasonografia jamy brzusznej wykazała prawidłowy miąższ wątroby, naczynia i przewody żółciowe. Elastografia wątroby była podwyższona (FibroScan, 12,7 kPa, zakres normalny <5 kPa).

Pacjentka została również oceniona w Szwajcarskim Instytucie Zdrowia Tropikalnego i Publicznego pod kątem różnych potencjalnych chorób zakaźnych. Przeciwciała przeciwko riketsjom gorączki plamistej były dodatnie, jednak uznano to za niezwiązane z obrazem klinicznym i nie rozpoczęto antybiotykoterapii.

Wstępna biopsja wątroby wykazała wrotne zapalenie wątroby z limfocytarnym naciekiem dróg żółciowych i rozproszoną wewnątrzkanalikową i wewnątrzcytoplazmatyczną bilirubinostazą. Nie uwidoczniono włóknienia ani materiału pasożytniczego (ryc. 2A,B). Analiza sekwencjonowania następnej generacji DNA z leukocytów krwi obwodowej pod kątem wariantów genetycznych w genach kodujących 3 najważniejsze dla homeostazy kwasów żółciowych transportery wątrobowe, czyli BSEP, MDR3 i FIC1, nie wykazała wariantów typowo związanych z dziedzicznymi cholestatycznymi chorobami wątroby.

Analiza toksykologiczna herbaty Artemisia metodą chromatografii cieczowej – spektrometrii mas i chromatografii gazowej – spektrometrii mas ujawniła następujące składniki: arteannuinę b, deoksyartemizynę, kamforę i skopoletynę.

Początkowano leczenie prednizonem 20 mg 2 razy na dobę i kwasem ursodeoksycholowym 500 mg 2 razy na dobę. Ze względu na utrzymującą się żółtaczkę oraz narastanie bilirubiny w ciągu 4 tygodni pomimo leczenia wykonano drugą biopsję wątroby. Druga biopsja wykazała ciężką wewnątrzcytoplazmatyczną i wewnątrzkanalikową bilirubinostazę, z minimalnym tylko stanem zapalnym w porównaniu z pierwszą biopsją (ryc. 2C,D). Odstawiono kortykosteroidy, kontynuowano leczenie kwasem ursodezoksycholowym do czasu ustąpienia żółtaczki i normalizacji stężenia bilirubiny (15,3 μmol/l) (ryc. 3) oraz odpowiedniego obniżenia stężenia kwasów żółciowych (19,5 μmol/l), co nastąpiło po trzech miesiącach od początku choroby.

Przypadek zgłoszono do jednostki nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii szwajcarskiego krajowego urzędu ds. produktów leczniczych (Swissmedic). Od uczestnika uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację tego opisu przypadku.

Dyskusja

Pochodne artemizyny są podstawą leczenia, ale nie chemoprewencji malarii (2). Pomimo ich szerokiego zastosowania, rzadko opisywano uszkodzenia wątroby wywołane przez pochodne artemizyny (8, 10). O ile nam wiadomo, jest to pierwszy opis przypadku ostrego cholestatycznego zapalenia wątroby spowodowanego spożyciem herbaty Artemisia annua.

Ziołowe i dietetyczne suplementy -indukowane uszkodzenie wątroby jest tematem budzącym coraz większe zainteresowanie, ponieważ HDS są coraz częściej stosowane na całym świecie (7). Przyjmowanie HDS jest często uważane za nieszkodliwe, jednak odnotowuje się coraz większą liczbę zdarzeń niepożądanych występujących wraz z ich stosowaniem (16). Ponadto, ponieważ stężenie i skład HDS często nie są deklarowane na etykietach produktów, jakość i ilość składników produktu pozostaje nieznana. W naszym przypadku rozpoznanie uszkodzenia wątroby wywołanego HDS w związku z przyjmowaniem herbaty Artemisia annua było oparte na silnym związku czasowym między ekspozycją a rozwojem reakcji niepożądanej oraz na braku innych możliwych etiologii. Obliczyliśmy wynik oceny przyczynowości zgodnie z metodą RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (17) i uzyskaliśmy wynik 6 odpowiadający „prawdopodobnej” przyczynowości inkryminowanego leku. Poszczególne pozycje były punktowane w następujący sposób: czas do wystąpienia (+2), przebieg (+1), czynniki ryzyka (+1), jednocześnie stosowane leki (-1), wykluczenie innych przyczyn uszkodzenia wątroby (+2), wcześniejsze informacje o hepatotoksyczności leku (+1), odpowiedź na ponowne podanie (0). Nie było innych możliwych do zidentyfikowania etiologii choroby wątroby.

Przypadek opisany wcześniej przez Kumara przedstawiał wątrobowokomórkowy wzór uszkodzenia wątroby, po którym nastąpiła przedłużona faza cholestatyczna (10). U naszego pacjenta wystąpił głównie cholestatyczny obraz uszkodzenia wątroby 5 tygodni po pierwszym spożyciu herbaty Artemisia annua. Zakładamy, że historia naturalna była podobna do przypadku Kumara, ale nasz pacjent zgłosił się w późniejszym stadium rozwoju uszkodzenia wątroby. W analizie toksykologicznej spożytej herbaty ziołowej zidentyfikowaliśmy dodatkowo skopoletynę i kamforę, które naturalnie występują w Artemisia annua (18, 19) i mogły przyczynić się do początku cholestatycznego uszkodzenia wątroby.

Mechanizm uszkodzenia wątroby wywołanego pochodnymi artemizyny pozostaje niejasny. Składniki chemiczne Artemisiae spp obejmują olejki lotne, flawonoidy, taniny, triterpeny i polisacharydy. Lotne olejki z Artemisiae spp mają silną aktywność farmakologiczną i toksyczność, a ostatnie podejście bioinformatyczne zidentyfikowało różne szlaki, które mogą być zaangażowane w rozwój uszkodzenia wątroby (20). Predyspozycja do wywołanego lekami cholestatycznego uszkodzenia wątroby została powiązana z polimorfizmami pompy eksportu soli żółciowych (21, 22). Dlatego poszukiwaliśmy wariantów w transporterach kwasów żółciowych za pomocą sekwencjonowania następnej generacji. Nie wykryliśmy delecji, duplikacji lub patologicznego wariantu w sekwencjach genów ABCB11, ATP8B1 i ABCB4 (regiony kodujące i flankujące) kodujących odpowiednio BSEP, FIC1 i MDR3 (Figura 4). Zidentyfikowano jednak szereg wspólnych wariantów sekwencji. U naszej pacjentki homozygotycznie występował wariant genu ABCB11. Dyskutowano, czy ten polimorfizm jest związany z łagodną, nawracającą i/lub postępującą znaną cholestazą wewnątrzwątrobową i wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych (23, 24). Ponadto, inny wspólny wariant w genie ABCB11 został wykryty w stanie heterozygotycznym. Wariant ten był związany z obniżoną ekspresją białka (25) oraz z pierwotną żółciową marskością wątroby (26, 27). Jednak oba warianty genetyczne są zdecydowanie zbyt częste w populacji ogólnej, aby mogły być przyczyną cholestatycznych chorób wątroby (28). Systematyczne sekwencjonowanie transkryptomu w takich przypadkach może zidentyfikować warianty w innych regionach sekwencji genów lub w innych genach kodujących inne transportery wątrobowe lub białka zaangażowane w wytwarzanie żółci, takie jak ABCC2, ABCC3, ABCC4 i białko ścisłego połączenia 2 (TJP2), odpowiednio (21).

Podsumowując, opisujemy przypadek ciężkiego cholestatycznego uszkodzenia wątroby wywołanego HDS, zgodnego z przyjmowaniem herbaty Artemisia annua. Należy podjąć starania, aby zniechęcić do stosowania pochodnych artemizyny w profilaktyce malarii, która zgodnie z zaleceniami WHO jest nieskuteczna, a dodatkowo może szkodzić. Ponadto przypadek ten wskazuje na nasze dotychczasowe niedostateczne zrozumienie patofizjologii i podatności na uszkodzenie wątroby wywołane HDS.

Oświadczenie o dostępności danych

Wszystkie zestawy danych do tego badania są zawarte w manuskrypcie/plikach uzupełniających.

Oświadczenie o etyce

Przegląd etyczny i zgoda nie były wymagane do zgłoszenia pojedynczego przypadku klinicznego tutaj zgodnie z lokalnym ustawodawstwem i wymaganiami instytucjonalnymi. Pacjent/uczestnik udzielił pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu.

Wkład autorów

FR-R napisał pierwszy projekt manuskryptu. SH, CB, AL-T, MZ i AJ napisali części manuskryptu. FR-R, SH, SR, MZ, KR, JB, AJ, MH, AL-T, LT, and CB contributed to the clinical management of the patient, manuscript revision, read and approved the submitted version.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują, że badania były prowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych powiązań, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

.