Evidence-Based Approaches to Managing Nausea and Vomiting in Early Pregnancy

Terapie farmakologiczne

W leczeniu NVP stosuje się kilka różnych kategorii leków pojedynczo lub w skojarzeniu. Kategorie leków, w oparciu o różne mechanizmy działania (rysunek 3), obejmują witaminy, leki przeciwhistaminowe, leki przeciwcholinergiczne, antagoniści dopaminy, fenotiazyny (które antagonizują receptor dopaminy w OUN), butyrofenony, antagoniści serotoniny i kortykosteroidy. Najczęściej stosowane dawki i schematy podawania wymieniono w tabeli 1. Wszystkie leki, zanim zostaną zalecone do stosowania w praktyce klinicznej, muszą być ocenione pod względem bezpieczeństwa i skuteczności, a przedstawiono je tutaj w zwykłej kolejności stosowania w praktyce klinicznej. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) kategoryzuje leki w zależności od dowodów na bezpieczeństwo ich stosowania w ciąży; oceny te podsumowano w tabeli 2. Ponieważ witamina B6 jest często stosowana samodzielnie lub jako dodatek do innych terapii farmakologicznych, została omówiona jako pierwsza.

Witamina B6

Pirydoksyna (witamina B6), rozpuszczalna w wodzie witamina i niezbędny koenzym w szlaku metabolizmu folianów, została po raz pierwszy wymieniona do stosowania w leczeniu NVP w 1942 roku. Mechanizm działania pirydoksyny na nudności nie jest znany. Nie stwierdzono ryzyka teratogennego związanego ze stosowaniem pirydoksyny i jest ona uważana przez FDA za lek kategorii A w ciąży. Dwa badania RCT wykazały, że regularne stosowanie pirydoksyny jest skuteczne w zmniejszaniu nasilenia nudności, ale nie ma wpływu na częstość epizodów wymiotów. Vutyvanich i wsp. porównali działanie pirydoksyny w dawce 25 mg na dobę z placebo (N = 336) i stwierdzili, że po 5 dniach leczenia średnia ocena nudności była niższa u kobiet z grupy interwencyjnej (odpowiednio 2,9 ± 2,2 vs 2,0 ± 2,7; P =,008), ale nie było różnic w liczbie epizodów wymiotów. Sahakian i wsp. randomizowali 59 kobiet do dawki 75 mg pirydoksyny dziennie versus placebo i porównywali nasilenie nudności w wizualnej skali analogowej po 72 godzinach terapii. Kobiety z grupy interwencyjnej, które zgłaszały ciężkie nudności przed leczeniem, zgłaszały mniej intensywne nudności niż te, które przyjmowały placebo (średnia różnica w punktacji nudności, 4,3 ± 2,1 w porównaniu z 1,8 ± 2,2; P ≤,01), ale nie było istotnej różnicy w punktacji nudności u kobiet, które zgłaszały umiarkowane lub łagodne nudności na początku badania. W badaniu tym stwierdzono również znaczące zmniejszenie wymiotów u kobiet, które przyjmowały pirydoksynę w porównaniu z tymi, które przyjmowały placebo (liczba kobiet nadal wymiotujących w ciągu 72 godzin, 8 z 31 vs. 15 z 28; P ≤,05). Pirydoksyna jako pojedyncza terapia jest zatem przydatna w zmniejszaniu nasilenia nudności i może mieć łagodny wpływ na wymioty. Korzyść terapeutyczna pirydoksyny jest prawdopodobnie związana z dawką.

Skuteczna dawka pirydoksyny w leczeniu NVP w oparciu o dawki stosowane w dotychczasowych badaniach wynosi od 30 do 75 mg na dobę, co jest dawką większą niż zalecana dawka dobowa dla kobiet w ciąży lub karmiących piersią (odpowiednio 1,9 i 2,0 mg). Chociaż nie było dużych badań ukierunkowanych na bezpieczeństwo samej pirydoksyny, witamina ta była składnikiem leku o nazwie Bendectin, a obszerne oceny tego leku nie wykazały żadnych dowodów na teratogenezę. Badania te wskazały, że dawki pirydoksyny do 40 mg na dobę są bezpieczne. Nowsze badania nad dawkami pirydoksyny do 75 mg nie wykazały dowodów na teratogenezę, ale liczebność próby była zbyt mała, aby definitywnie odnieść się do możliwości teratogenezy. Wykazano, że pirydoksyna przyjmowana w nadmiernych dawkach może powodować problemy neurologiczne u dorosłych. Określenie optymalnej dawki w ciąży jest nadal potrzebne.

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe blokują receptory histaminowe zarówno w układzie przedsionkowym (receptory H1), jak i w strefie wyzwalania chemoreceptorów (receptory H2). Środki te są najczęściej stosowaną terapią lekową pierwszego rzutu u kobiet, które mają NVP. Diphenhydramina (Benadryl) i doksylamina (tabletki Unisom) są dostępne bez recepty. Przeprowadzono ponad 20 kontrolowanych badań nad różnymi lekami przeciwhistaminowymi i co ciekawe, u kobiet, które były narażone na działanie leków przeciwhistaminowych w pierwszym trymestrze ciąży, ryzyko wystąpienia większych i mniejszych wad rozwojowych jest nieco mniejsze w porównaniu z kobietami, które nie były narażone na działanie leków przeciwhistaminowych w czasie ciąży (OR, 0,76; 95% CI, 0,60-0,94).

Połączone dane z 7 RCT, w których oceniano skuteczność różnych leków przeciwhistaminowych, wykazały, że istotnie zmniejszają one wymioty (ryzyko względne = 0,34; 95% CI, 0,27-0,43), ale w badaniach stosowano kilka różnych leków przeciwhistaminowych w różnych dawkach, więc nie jest jasne, jaki schemat jest najskuteczniejszy na podstawie tych badań. Podsumowując, chociaż leki przeciwhistaminowe są zarówno bezpieczne, jak i skuteczne, ich przydatność jest ograniczona przez profil działań niepożądanych. Ponieważ leki przeciwhistaminowe często powodują senność, wiele kobiet nie jest w stanie lub nie chce przyjmować tych leków przez cały dzień. Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leków przeciwhistaminowych bez sedacji (np, loratadyna, cetyryzyna lub feksofenadyna) w leczeniu NVP.

Leki przeciwcholinergiczne

Chociaż skopolamina była szeroko stosowana w leczeniu choroby lokomocyjnej u osób niebędących w ciąży i ostatnio stwierdzono jej korzystne działanie w zmniejszaniu nudności po cesarskim cięciu, nie badano jej skuteczności ani bezpieczeństwa w leczeniu NVP. Jednak w badaniu epidemiologicznym dotyczącym teratogennego działania leków odnotowano ekspozycję na skopolaminę w pierwszym trymestrze u 309 kobiet bez dowodów na działanie teratogenne. Jedynym lekiem antycholinergicznym stosowanym w leczeniu NVP była dicyklomina (Bentyl), która została omówiona w następnej części historii leku Bendectin.

Bendectin

Bendectin, połączenie dicyklominy, bursztynianu doksylaminy i chlorowodorku pirydoksyny, został zatwierdzony przez FDA do leczenia NVP i wprowadzony na rynek amerykański w 1956 roku. W 1976 roku usunięto dicyklominę, ponieważ badania wykazały, że nie miała ona niezależnego działania/skuteczności, a preparat Bendectin zmieniono tak, aby zawierał 10 mg doksylaminy i 10 mg pirydoksyny w postaci preparatu przyjmowanego trzy do czterech razy na dobę. Bendectin był stosowany przez 25% do 30% kobiet w ciąży w Stanach Zjednoczonych w latach siedemdziesiątych. We wczesnych latach 80. pojawiły się pozwy sądowe, w których zarzucano, że Bendectin powodował efekty teratogenne, a następnie obszerne doniesienia medialne. Lek został dobrowolnie wycofany z rynku amerykańskiego w czerwcu 1983 roku przez producenta. Pomimo wycofania z rynku amerykańskiego, ten sam preparat, co w leku Bendectin, jest sprzedawany pod innymi nazwami handlowymi i nadal stosowany w Europie i Kanadzie.

Jest to niefortunna historia, ponieważ wykazano, że lek Bendectin jest zarówno bezpieczny, jak i skuteczny. W analizach zbiorczych zbiorcze RR dla wad rozwojowych płodu wynosi 0,98 (95% CI, 0,93-1,02), a skuteczność bendamustyny w leczeniu NVP (podsumowując 2 RCT) ma RR 0,53 (95% CI, 0,41-0,68). Kutcher i wsp. porównali częstość sprzedaży bendamustyny z częstością występowania wad wrodzonych i hospitalizacji z powodu HG w okresie 20 lat (1974-1994) i stwierdzili, że po wycofaniu bendamustyny z rynku częstość występowania wad wrodzonych pozostała niezmieniona, ale częstość hospitalizacji z powodu HG drastycznie wzrosła (ryc. 4). W 1999 roku FDA wydała oświadczenie doradcze, w którym stwierdziła, że Bendectin nie został wycofany z rynku, ponieważ był niebezpieczny lub nieskuteczny i zaprosiła firmy do ponownego złożenia wniosków dotyczących podobnych preparatów. Jednak do tej pory żadna firma farmaceutyczna nie złożyła wniosku o nowy lek.

Składniki, które były w Bendectin są dostępne bez recepty w Stanach Zjednoczonych. Kobiety mogą otrzymać doksylaminę (Unisom SleepTabs) w tabletkach 25 mg i witaminę B6 w tabletkach 25- lub 50-mg (należy pamiętać, że Unisom SleepGels zawiera difenhydraminę, a nie doksylaminę). Możliwe są różne schematy dawkowania, z których żaden nie został dogłębnie przebadany. Oryginalny preparat Bendectin zawierał 10 mg pirydoksyny i 10 mg doksylaminy w jednej tabletce, którą można było przyjmować do 4 razy na dobę. Takie dawkowanie można przybliżyć, stosując połowę tabletki doksylaminy dwa razy w ciągu dnia i 1 tabletkę doksylaminy na noc oraz 25-mg tabletkę pirydoksyny (witamina B6) 3 razy na dobę. Ponieważ w badaniach nad skutecznością pirydoksyny stosowano dawkę 25 mg 3 razy na dobę, co daje łącznie 75 mg na dobę, można zastosować tabletkę 25 mg lub tabletkę 50 mg podzieloną na pół. W jednym z badań nad kanadyjskim preparatem Bendectin stwierdzono, że u kobiet, które przyjmują suboptymalne dawki, występuje większe nasilenie nudności. W tym badaniu, 40 mg pirydoksyny z 40 mg doksylaminy na dobę było optymalnym schematem dawkowania w leczeniu łagodnego do umiarkowanego NVP.

Antagoniści dopaminy

Fenotiazyny, benzamidy i butyrofenony to trzy klasy leków, które antagonizują receptory dopaminowe. Podstawowymi lekami stosowanymi w NVP są prometazyna (Phenergan), prochlorpemazyna (Compazine), metoklopramid (Reglan) i droperidol (Inapsine).

Prometazyna i prochlorpemazyna Fenotiazyny prometazyna i prochlorpemazyna antagonizują receptor dopaminowy (D2) w strefie wyzwalania chemoreceptorów OUN, a także wywierają umiarkowany wpływ na receptory H1. Nie ma dowodów na zwiększone ryzyko działania teratogennego wtórnego do stosowania tych leków i mają one kategorię C według FDA dla ciąży.

Fenotiazyny są bardziej skuteczne niż leki przeciwhistaminowe w zapobieganiu lub łagodzeniu wymiotów. W trzech RCT oceniano skuteczność fenotiazyn w przypadku ciężkiego NVP (N ≈ 400). Stosowano różne leki, ale po zebraniu wyników okazało się, że RR dla NVP u kobiet, które przyjmowały fenotiazyny, w porównaniu z kobietami, które przyjmowały placebo, wynosiło 0,31 (95% CI, 0,24-0,42). Podstawowym działaniem niepożądanym fenotiazyn jest sedacja, co anegdotycznie może być najczęstszym powodem, dla którego kobiety nie stosują tych leków zgodnie z zaleceniami.

Metoklopramid Metoklopramid (Reglan), benzamid, ma zarówno ośrodkowy, jak i obwodowy mechanizm działania. Lek ten antagonizuje zarówno receptory dopaminowe (D1), jak i serotoninowe (5-HT3) ośrodkowo i zwiększa opróżnianie żołądka. Nie stwierdzono związku metoklopramidu z wadami wrodzonymi i ma on kategorię B FDA ciąża. Nie przeprowadzono randomizowanych badań skuteczności doustnego metoklopramidu u kobiet w ciąży. Pomimo braku badań nad skutecznością, lek ten jest szeroko stosowany jako drugi etap leczenia NVP, gdy fenotiazyny lub leki przeciwhistaminowe są nieskuteczne. Metoklopramid nie powoduje sedacji, a wielu klinicystów przepisuje obecnie metoklopramid doustnie w leczeniu ambulatoryjnym bez wcześniejszej próby zastosowania fenotiazyn. Ponadto metoklopramid jest często stosowany jako lek pierwszego rzutu, podawany dożylnie lub podskórnie, gdy kobiety są przyjmowane do szpitala w celu leczenia HG, i wykazano, że zmniejsza on zapotrzebowanie na wizyty w szpitalu i nawadnianie dożylne.

Prochlorperazyna, promazyna i metoklopramid: które z nich działają najlepiej? Bsat i wsp. prospektywnie randomizowali kobiety z ciężkim NVP (N = 156) do jednej z trzech grup: 1) 25-mg czopków doodbytniczych prochlorperazyny (Compazine) przyjmowanych co 12 godzin w razie potrzeby; 2) 25 mg prometazyny (Phenergan) przyjmowanej doustnie co 6 godzin w razie potrzeby; lub 3) jedno 50-mg wstrzyknięcie domięśniowe pirydoksyny (witamina B6) z 10 mg metoklopramidu (Reglan) przyjmowanego doustnie co 6 godzin w razie potrzeby. Po 3 dniach leczenia kobiety z grupy 3 (pirydoksyna/metoklopramid) miały mniejszą liczbę epizodów wymiotów w porównaniu z kobietami z pozostałych dwóch grup. RR dla wymiotów w grupie 3 w porównaniu z grupą 1 wynosiło 0,59 (95% CI, 0,39-0,88). RR dla wymiotów, gdy grupa 3 była porównywana z grupą 2 wynosiło 0,62 (95% CI, 0,42-0,91). Subiektywne oceny samopoczucia po 3 dniach leczenia były również wyższe w grupie 1. Chociaż w tym badaniu nie dokumentowano ani nie oceniano działań niepożądanych, jedna kobieta z grupy 1 wycofała się z badania wtórnie do reakcji dystonicznej; nie było doniesień o niepożądanych działaniach niepożądanych ze strony kobiet w żadnym z dwóch schematów leczenia fenotiazyną.

Droperidol: Pharmacologic Treatments for Severe Nausea and Vomiting in Pregnancy Droperidol (Inapsine) jest najnowszym antagonistą dopaminy, który dołączył do schematów farmakologicznych stosowanych w leczeniu ciężkich NVP i/lub HG. Droperidol należy do rodziny butyrofenonów. Jest on silniejszy niż fenotiazyny i jest powszechnie stosowany przez anestezjologów śródoperacyjnie w celu opanowania nudności pooperacyjnych. Nie ma związku między droperidolem a wadami wrodzonymi, ale istnieje niewielkie ryzyko wystąpienia u matki zespołu wydłużonego QT, który może prowadzić do potencjalnie śmiertelnej arytmii. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) zaleca ostrożne stosowanie tego leku.

Do tej pory przeprowadzono tylko jedno badanie z randomizacją, w którym oceniano skuteczność droperidolu. Nageotte i wsp. porównali wyniki kobiet hospitalizowanych z powodu HG, u których zastosowano ciągły wlew droperidolu z dodatkiem difenhydraminy (Benadryl) w celu zapobiegania objawom pozapiramidowym (patrz następny punkt dotyczący reakcji dystonicznych na agonistów dopaminy), z wynikami kobiet hospitalizowanych w tym samym miejscu z powodu HG, które nie otrzymały tego schematu leczenia. Kobiety, które otrzymały mieszaninę droperidolu i difenhydraminy miały mniejszą liczbę dni hospitalizacji (3,1 ± 1,9 w porównaniu z 3,8 ± 2,4 dnia; P =,028) i mniejszą liczbę ponownych przyjęć do szpitala (15,0% w porównaniu z 31,5%; P =,015). Chociaż ten schemat był wyraźnie skuteczny, u 15% kobiet leczonych droperidolem i difenhydraminą wystąpiły przemijające objawy pozapiramidowe lub psychotropowe pomimo stosowania difenhydraminy, podczas gdy u żadnej z kobiet w grupie placebo nie wystąpiły takie działania niepożądane.

Reakcje dystoniczne na antagonistów dopaminy Reakcje dystoniczne lub pozapiramidowe są działaniem niepożądanym wszystkich leków antagonizujących receptory dopaminy (D1). Kiedy receptory dopaminy (D1) w OUN są antagonizowane, normalne impulsy w zwojach podstawy i układzie pozapiramidowym, które kontrolują mimowolne ruchy, równowagę, postawę i koordynację, mogą zostać przerwane. Wynikiem tego jest działanie niepożądane, które naśladuje chorobę Parkinsona, a u pacjenta występują objawy dystonii, akatyzji, akinezji i/lub dyskinezy tardywnej. Ponieważ metoklopramid (Reglan) przekracza barierę krew-mózg, reakcje dystoniczne są bardziej prawdopodobne w przypadku metoklopramidu niż w przypadku innych antagonistów dopaminy. Reakcje dystoniczne występują zwykle po 1 do 3 dniach od rozpoczęcia leczenia lub po zwiększeniu dawki. Na szczęście leczenie reakcji dystonicznych jest proste i skuteczne. Dawka 50 mg difenhydraminy (Benadryl) podawana dożylnie przywraca równowagę między acetylocholiną i dopaminą, a objawy pozapiramidowe zwykle ustępują w ciągu 15 do 30 minut po podaniu difenhydraminy.

Antagoniści serotoniny

Ondansetron (Zofran), który działa antagonistycznie na receptor serotoninowy, jest bardzo skutecznym lekiem przeciwwymiotnym w nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią, ale nie był szeroko oceniany u kobiet w ciąży, chociaż jest coraz częściej stosowany off-label u kobiet z ciężkim NVP i/lub HG. Nie ma powiązań z wadami rozwojowymi po zastosowaniu ondansetronu w pierwszym trymestrze ciąży i ma on kategorię ciąży B według FDA.

Sullivan i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą (N = 30), w którym porównali 10 mg ondansetronu podawanego dożylnie co 8 godzin z 50 mg prometazyny (Phenergan) podawanej dożylnie co 8 godzin u kobiet, które były hospitalizowane z powodu HG. Podawanie leków kontynuowano do czasu, gdy uczestniczki badania były w stanie spożywać mdłą dietę bez wymiotów. Nie było różnicy w długości hospitalizacji, zmniejszeniu nudności lub całkowitej dawce leku. Osiem kobiet w grupie prometazyny zgłosiło uspokojenie, podczas gdy żadna z kobiet w grupie ondansetronu nie zgłosiła nieprzyjemnego uspokojenia. Pomimo negatywnych wyników tego RCT, w opisach przypadków odnotowano niezwykły sukces w leczeniu kobiet z HG za pomocą ondansetronu, u których zawiodły inne metody leczenia, a ondansetron jest coraz częściej stosowany jako ratunkowy lek przeciwwymiotny, gdy u kobiet nadal występuje NVP pomimo leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub antagonistami dopaminy.

Kortykosteroidy

Leczenie kortykosteroidami rozpoczyna się przede wszystkim wtedy, gdy kobieta jest hospitalizowana z HG. Przeprowadzono kilka badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność kortykosteroidów w leczeniu HG. Kortykosteroidy są związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka rozszczepów jamy ustnej (RR, 3,4; 95% CI, 1,97-5,69) i obecnie ACOG zaleca, aby nie stosować ich przed 10 tygodniem ciąży.

Badania przeprowadzone nad skutecznością kortykosteroidów były sprzeczne. Yost i wsp. nie stwierdzili różnicy w częstości ponownej hospitalizacji między kobietami, którym podawano metyloprednizolon, a kobietami nieleczonymi kortykosteroidami. Autorzy ci randomizowali 110 kobiet hospitalizowanych z powodu HG do leczenia metyloprednizolonem w dawce 125 mg podawanym dożylnie, po którym następowało doustne zmniejszanie dawki prednizonu (40 mg przez 1 dzień, 20 mg przez 3 dni, 10 mg przez 3 dni i 5 mg przez 7 dni) w porównaniu z placebo podawanym w tym samym schemacie. Wszystkie kobiety były leczone prometazyną i metoklopramidem przez pierwsze 24 godziny hospitalizacji. Natomiast Safari i wsp. nie stwierdzili różnicy w częstości ponownej hospitalizacji między kobietami leczonymi metyloprednizolonem a tymi, którym podawano prometazynę (Phenergan). Safari i wsp. randomizowali kobiety (N = 40) hospitalizowane z powodu HG do leczenia metyloprednizolonem lub prometazyną podawaną doustnie 3 razy dziennie przez 3 dni. Po 3 dniach terapii kobiety przyjmujące 16 mg metyloprednizolonu (n = 20) były odstawiane od steroidu w ciągu 2 tygodni. Te, które przyjmowały prometazynę (n = 20) kontynuowały dawkę 25 mg prometazyny 3 razy dziennie. Żadna z kobiet, które przyjmowały metyloprednizolon nie wymagała ponownej hospitalizacji, podczas gdy pięć z kobiet, które stosowały prometazynę, było ponownie hospitalizowanych w ciągu 2 tygodni od początkowej hospitalizacji. W innych badaniach nad prednizonem lub metyloprednizolonem stosowano różne schematy i różne dawki. Dotychczas wydaje się, że środki te mogą wpływać na szybkie ustąpienie objawów w krótkim czasie, ale skuteczność przy długotrwałym stosowaniu jest niejednoznaczna.

Płyny dożylne

Stosowanie płynów dożylnych zasługuje na szczególną uwagę. Płyny dożylne są podstawowym sposobem leczenia kobiet, które są odwodnione, a anegdotycznie kobiety zgłaszają znaczną poprawę przez kilka dni po otrzymaniu płynów dożylnych. Kobiety, które wolą unikać wszelkich leków, mogą zdecydować się na stosowanie jedynie przerywanego nawadniania dożylnego. Należy unikać płynów zawierających dekstrozę, ponieważ encefalopatia Wernickego może wystąpić u kobiet, którym podano duży ładunek węglowodanów przy niedoborze tiaminy. Najlepszym wyborem do wlewu dożylnego jest sól fizjologiczna, ponieważ pozwala ona na ustąpienie hiponatremii. Chlorek potasu może być dodany w razie potrzeby, podobnie jak tiamina (witamina B1) lub roztwór multiwitaminowy. Tiamina jest szczególnie ważna, ponieważ zapotrzebowanie na nią wzrasta w ciąży, jej niedobór może wystąpić przy przedłużających się wymiotach, a niedobór tiaminy jest podstawową przyczyną encefalopatii Wernickego. Spośród osób, które stosowały płyny dożylne, 83,8% (603 z 1193) stwierdziło, że płyny dożylne były albo być może skuteczne, albo skuteczne.

.