Entyvio

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Vedolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które swoiście wiąże się z integryną α4β7 i blokuje interakcję integryny α4β7 z cząsteczką adhezyjną komórek adresinowych błony śluzowej-1 (MAdCAM-1) i hamuje migrację limfocytów T pamięci przez śródbłonek do zmienionej zapalnie tkanki miąższowej przewodu pokarmowego. Vedolizumab nie wiąże się z integrynami α4β1 i αEβ7 ani nie hamuje ich działania i nie antagonizuje interakcji integryn α4 z cząsteczką adhezyjną komórek naczyniowych-1 (VCAM-1).

Integryna α4β7 ulega ekspresji na powierzchni dyskretnej podgrupy limfocytów T pamięci, które preferencyjnie migrują do przewodu pokarmowego. MAdCAM-1 ulega ekspresji głównie na komórkach śródbłonka jelit i odgrywa krytyczną rolę w naprowadzaniu limfocytów T do tkanki limfatycznej jelit. Interakcja integryny α4β7 z MAdCAM-1 została uznana za istotny czynnik przyczyniający się do przewlekłego stanu zapalnego, który jest cechą charakterystyczną wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna.

Farmakodynamika

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu ENTYVIO w dawkach od 0,2 do 10 mg/kg (co obejmuje dawki wykraczające poza dawkę zalecaną), obserwowano wysycenie receptorów α4β7 na podzbiorach krążących limfocytów biorących udział w nadzorze immunologicznym jelit.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu ENTYVIO w dawkach od 0,2 do 10 mg/kg i od 180 do 750 mg (obejmujących dawki inne niż zalecane) u osób zdrowych oraz u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, wedolizumab nie powodował zwiększenia liczby neutrofili, bazofili, eozynofilów, limfocytów T B-helper i cytotoksycznych, całkowitych limfocytów T helper pamięci, monocytów lub komórek naturalnych zabójców.

Zmniejszenie zapalenia przewodu pokarmowego zaobserwowano w próbkach biopsji odbytnicy od pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w fazie 2, poddanych działaniu produktu ENTYVIO przez cztery lub sześć tygodni w porównaniu z kontrolą placebo, co oceniono na podstawie badania histopatologicznego.

W badaniu z udziałem 14 zdrowych osób, ENTYVIO nie miało wpływu na liczbę komórek limfocytów CD4+, liczbę komórek limfocytów CD8+ lub stosunek CD4+:CD8+ w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Farmakokinetyka

Podobną farmakokinetykę obserwowano u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna, którym podawano 300 mg ENTYVIO w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w tygodniach 0 i 2, a następnie 300 mg ENTYVIO co osiem tygodni, począwszy od tygodnia 6 (Tabela 3).

Tabela 3. Średnie ± SD stężenia wedolizumabu u pacjentów* z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna

Populacja pacjentów	Tygodnie od 0 do 6	Tygodnie od 6 do 52 ENTYVIO Co 8 tygodni
	Ciężkie stężenie w surowicy w tygodniu 6 (mcg/mL)	Ciężkie stężenie w surowicy w tygodniu 46† (mcg/mL)
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego	26.3 ± 12.9 (N=210)	11.2 ± 7.2 (N=77)
Choroba Crohna	27.4 ± 19.2 (N=198)	13.0 ± 9.1 (N=72)
* Dane od pacjentów w badaniach UC Trials I i II oraz CD Trials I i III z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi; dane od pacjentów z przeciwciałem anty-vedolizumab zostały wykluczone. † Stężenie trough w surowicy w stanie stacjonarnym.

Obecność utrzymującego się przeciwciała przeciwko wedolizumabowi obserwowano w celu znacznego zmniejszenia stężenia wedolizumabu w surowicy, do poziomu niewykrywalnego lub pomijalnego w tygodniach 6 i 52 (n=8).

Klirens wedolizumabu zależy zarówno od ścieżek liniowych, jak i nieliniowych; klirens nieliniowy zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens liniowy wynosił około 0,157 L/dobę, okres półtrwania w surowicy wynosił około 25 dni przy dawce 300 mg, a objętość dystrybucji wynosiła około 5 L.

Vedolizumab nie został wykryty w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) 14 zdrowych osób po pięciu tygodniach od pojedynczego dożylnego podania 450 mg produktu ENTYVIO (dawka 1,5 razy większa od zalecanej).

Specjalne populacje

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ciężkość stanu chorobowego, masa ciała, wcześniejsze leczenie blokerem TNF, wiek (18 do 78 lat), stężenie albuminy w surowicy, jednocześnie podawane immunomodulatory (w tym azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat) i jednocześnie podawane aminosalicylany nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu ENTYVIO.

Farmakokinetyka wedolizumabu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie została zbadana.

Badania kliniczne

Badania kliniczne we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego ENTYVIO oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach (UC Trials I i II) z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanie lub ciężko przebiegającym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG), definiowanym jako punktacja w skali Mayo od sześciu do 12 z podpunktem endoskopii wynoszącym dwa lub trzy. Punktacja Mayo waha się od zera do 12 i ma cztery podskale, z których każda jest oceniana od zera (normalna) do trzech (najcięższa): częstotliwość oddawania stolca, krwawienie z odbytnicy, wyniki endoskopii i ogólna ocena lekarza. Podkryterium endoskopii równe dwa jest definiowane przez wyraźny rumień, brak wzoru naczyniowego, kruchość i nadżerki; podkryterium endoskopii równe trzy jest definiowane przez spontaniczne krwawienie i owrzodzenie.

Pacjenci włączeni do badania w Stanach Zjednoczonych (USA) mieli w ciągu poprzedniego pięcioletniego okresu nieodpowiednią odpowiedź lub nietolerancję na leczenie immunomodulatorami (tj, azatiopryna lub 6-merkaptopuryna) i/lub nieodpowiednia odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na bloker TNF. Poza USA, wcześniejsze leczenie kortykosteroidami było wystarczające do wejścia, jeśli w ciągu poprzedniego pięcioletniego okresu pacjenci byli zależni od kortykosteroidów (tj. nie byli w stanie skutecznie zmniejszać dawki kortykosteroidów bez powrotu objawów UC) lub mieli nieodpowiednią odpowiedź lub nietolerancję kortykosteroidów.

Pacjenci, którzy otrzymywali natalizumab kiedykolwiek w przeszłości i pacjenci, którzy otrzymywali bloker TNF w ciągu ostatnich 60 dni zostali wykluczeni z rejestracji. Jednoczesne stosowanie natalizumabu lub blokera TNF nie było dozwolone.

Badanie UC Trial I

W badaniu UC Trial I, 374 pacjentów randomizowano w sposób podwójnie ślepy (3:2) do otrzymywania produktu ENTYVIO 300 mg lub placebo we wlewie dożylnym w Tygodniu 0 i Tygodniu 2. Ocenę skuteczności przeprowadzono w Tygodniu 6. Jednoczesne stabilne dawki aminosalicylanów, kortykosteroidów (dawka prednizonu ≤30 mg/dobę lub równoważna) i immunomodulatorów (azatiopryna lub 6merkaptopuryna) były dozwolone do Tygodnia 6.

Przy linii podstawowej pacjenci otrzymywali kortykosteroidy (54%), immunomodulatory (azatiopryna lub 6merkaptopuryna) (30%), i / lub aminosalicylany (74%). U trzydziestu dziewięciu procent pacjentów wystąpiła nieodpowiednia odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na terapię blokerem TNF. Osiemnaście procent pacjentów miało nieodpowiednią odpowiedź, niezdolność do stopniowego zmniejszania dawki lub nietolerancję tylko na wcześniejsze leczenie kortykosteroidami (tj. nie otrzymywali wcześniej immunomodulatorów lub blokerów TNF). Mediana wyjściowej punktacji w skali Mayo wynosiła dziewięć w grupie ENTYVIO i osiem w grupie placebo.

W badaniu UC Trial I, większy odsetek pacjentów leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo osiągnął odpowiedź kliniczną w Tygodniu 6 (zdefiniowaną w Tabeli 4). Większy odsetek pacjentów leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo również osiągnął remisję kliniczną w Tygodniu 6 (zdefiniowaną w Tabeli 4). Ponadto, u większego odsetka pacjentów leczonych produktem ENTYVIO nastąpiła poprawa endoskopowego wyglądu błony śluzowej w Tygodniu 6 (określonym w Tabeli 4).

Tabela 4. Proportion of Patients Meeting Efficacy Endpoints at Week 6 (UC Trial I)

Endpoint	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-…value	Treatment Difference and 95% CI
Clinical response* at Week 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Clinical remission† at Week 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Poprawa endoskopowego wyglądu błony śluzowej‡ w Tygodniu 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Odpowiedź kliniczna: zmniejszenie całkowitej liczby punktów w skali Mayo o ≥3 punkty i ≥30% w stosunku do wartości wyjściowej z towarzyszącym zmniejszeniem liczby podpunktów krwawienia z odbytnicy o ≥1 punkt lub bezwzględnej liczby podpunktów krwawienia z odbytnicy o ≤1 punkt. † Remisja kliniczna: całkowita liczba punktów w skali Mayo o ≤2 punkty i brak poszczególnych podpunktów >1 punkt. ‡ Poprawa endoskopowego wyglądu błony śluzowej: punktacja w endoskopii Mayo 0 (choroba prawidłowa lub nieaktywna) lub 1 (rumień, zmniejszone unaczynienie, łagodna łamliwość).

Badanie II UC

W celu randomizacji do leczenia w badaniu II UC pacjenci musieli otrzymywać produkt ENTYVIO i wykazywać odpowiedź kliniczną w tygodniu 6. Pacjenci mogli pochodzić z badania UC Trial I lub z grupy, która otrzymywała ENTYVIO w sposób otwarty.

W badaniu UC Trial II, 373 pacjentów zostało randomizowanych w sposób podwójnie ślepy (1:1:1) do jednego z następujących schematów, począwszy od Tygodnia 6: ENTYVIO 300 mg co osiem tygodni, ENTYVIO 300 mg co cztery tygodnie lub placebo co cztery tygodnie. Ocenę skuteczności przeprowadzono w 52. tygodniu. Jednoczesne stosowanie aminosalicylanów i kortykosteroidów było dozwolone do Tygodnia 52. Jednoczesne stosowanie immunomodulatorów (azatiopryny lub 6-merkaptopuryny) było dozwolone poza USA, ale nie było dozwolone po 6. tygodniu w USA.

W 6. tygodniu pacjenci otrzymywali kortykosteroidy (61%), immunomodulatory (azatioprynę lub 6-merkaptopurynę) (32%) i aminosalicylany (75%). Trzydzieści dwa procent pacjentów miało nieadekwatną odpowiedź, utratę odpowiedzi lub nietolerancję na terapię blokerem TNF. W 6. tygodniu mediana punktów w skali Mayo wynosiła osiem w grupie ENTYVIO co osiem tygodni, w grupie ENTYVIO co cztery tygodnie i w grupie placebo. Pacjenci, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną w Tygodniu 6 i otrzymywali kortykosteroidy, musieli rozpocząć schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów w Tygodniu 6.

W badaniu UC Trial II, większy odsetek pacjentów w grupach leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu z placebo osiągnął remisję kliniczną w Tygodniu 52 i utrzymał odpowiedź kliniczną (odpowiedź kliniczna zarówno w Tygodniu 6 jak i 52) (Tabela 5). Ponadto, większy odsetek pacjentów w grupach leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu z placebo był w stanie remisji klinicznej zarówno w 6. jak i 52. tygodniu oraz miał poprawę wyglądu endoskopowego błony śluzowej w 52. tygodniu (Tabela 5). W podgrupie pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną w Tygodniu 6 i otrzymywali leki kortykosteroidowe na początku, większy odsetek pacjentów w grupach leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu z placebo odstawił kortykosteroidy i był w remisji klinicznej w Tygodniu 52 (Tabela 5).

Schemat dawkowania ENTYVIO co cztery tygodnie nie wykazał dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu ze schematem dawkowania co osiem tygodni. Schemat dawkowania co cztery tygodnie nie jest zalecanym schematem dawkowania .

Tabela 5. Proportion of Patients Meeting Efficacy Endpoints at Week 52* (UC Trial II)

Endpoint	Placebo† N=126	ENTYVIO Every 8 Weeks N=122	p-.value	Treatment Difference and 95% CI
Clinical remission at Week 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Odpowiedź kliniczna zarówno w Tygodniu 6 jak i 52	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Poprawa endoskopowego wyglądu błony śluzowej‡ w tygodniu 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Clinical remission at both Weeks 6 and 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Reemisja kliniczna bez kortykosteroidów§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Pacjenci muszą osiągnąć odpowiedź kliniczną w Tygodniu 6, aby kontynuować badanie UC Trial II. W tej grupie znajdują się pacjenci, u których nie osiągnięto remisji klinicznej w Tygodniu 6. † Grupa placebo obejmuje pacjentów, którzy otrzymywali ENTYVIO w Tygodniu 0 i Tygodniu 2 i zostali randomizowani do otrzymywania placebo od Tygodnia 6 do Tygodnia 52. ‡ Poprawa wyglądu endoskopowego błony śluzowej: Podkryterium endoskopii Mayo 0 (choroba prawidłowa lub nieaktywna) lub 1 (rumień, zmniejszone unaczynienie, łagodna łamliwość) w Tygodniu 52. § Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów: Oceniana w podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy w punkcie wyjściowym i u których wystąpiła odpowiedź kliniczna w Tygodniu 6 (n=72 dla placebo i n=70 dla ENTYVIO co osiem tygodni). Remisja kliniczna bez kortykosteroidów została zdefiniowana jako odsetek pacjentów w tej podgrupie, którzy odstawili kortykosteroidy do Tygodnia 52 i byli w remisji klinicznej w Tygodniu 52.

Badania kliniczne w chorobie Leśniowskiego-Crohna

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ENTYVIO oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (CD Trials I, II, i III) z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanie lub ciężko aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD) (wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna od 220 do 450 punktów).1

Pacjenci włączeni do badania w Stanach Zjednoczonych (USA) mieli w ciągu poprzedniego pięcioletniego okresu nieodpowiednią odpowiedź lub nietolerancję na leczenie immunomodulatorami (tj, azatiopryna, 6merkaptopuryna lub metotreksat) i/lub nieodpowiednia odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na jeden lub więcej blokerów TNF. Poza USA wcześniejsze leczenie kortykosteroidami było wystarczające do wejścia, jeśli w ciągu poprzedniego pięcioletniego okresu pacjenci byli uzależnieni od kortykosteroidów (tj. Nie byli w stanie skutecznie zmniejszyć dawki kortykosteroidów bez powrotu objawów CD) lub mieli nieadekwatną odpowiedź lub nietolerancję kortykosteroidów.

Pacjenci, którzy otrzymali natalizumab kiedykolwiek w przeszłości i pacjenci, którzy otrzymali bloker TNF w ciągu ostatnich 30 do 60 dni, zostali wykluczeni z rejestracji. Jednoczesne stosowanie natalizumabu lub blokera TNF nie było dozwolone.

CD Trial I

W CD Trial I, 368 pacjentów randomizowano w sposób podwójnie ślepy (3:2) do otrzymywania produktu ENTYVIO 300 mg lub placebo we wlewie dożylnym w Tygodniu 0 i Tygodniu 2. Oceny skuteczności dokonano w Tygodniu 6. Jednoczesne stabilne dawki aminosalicylanów, kortykosteroidów (dawka prednizonu ≤30 mg/dobę lub równoważna) i immunomodulatorów (azatiopryna, 6merkaptopuryna lub metotreksat) były dozwolone przez tydzień 6.

Przy linii podstawowej pacjenci otrzymywali kortykosteroidy (49%), immunomodulatory (azatioprynę, 6merkaptopurynę lub metotreksat) (35%), i / lub aminosalicylany (46%). Czterdzieści osiem procent pacjentów miało nieadekwatną odpowiedź, utratę odpowiedzi lub nietolerancję na terapię blokerem TNF. Siedemnaście procent pacjentów miało nieodpowiednią odpowiedź, niezdolność do stopniowego zmniejszania dawki lub nietolerancję tylko na wcześniejsze leczenie kortykosteroidami (tj. nie otrzymywali wcześniej immunomodulatorów lub blokerów TNF). Mediana wyjściowego wyniku CDAI wynosiła 324 w grupie ENTYVIO i 319 w grupie placebo.

W badaniu CD Trial I, statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów leczonych produktem ENTYVIO osiągnął remisję kliniczną (zdefiniowaną jako CDAI ≤150) w porównaniu z placebo w tygodniu 6 (Tabela 6). Różnica w odsetku pacjentów, którzy wykazali odpowiedź kliniczną (zdefiniowaną jako zmniejszenie wyniku CDAI o ≥100 punktów w stosunku do wartości wyjściowej), nie była jednak statystycznie istotna w Tygodniu 6.

CD Trial II

W porównaniu z CD Trial I, do CD Trial II włączono większą liczbę pacjentów, u których w ciągu poprzedniego pięcioletniego okresu wystąpiła nieodpowiednia odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na jeden lub więcej blokerów TNF (76%); była to populacja analizy pierwotnej. W badaniu CD Trial II, 416 pacjentów było randomizowanych w sposób podwójnie ślepy (1:1) do otrzymywania ENTYVIO 300 mg lub placebo w tygodniach 0, 2 i 6. Ocenę skuteczności przeprowadzono w tygodniach 6 i 10. Jednoczesne stosowanie aminosalicylanów, kortykosteroidów i immunomodulatorów (azatiopryny, 6-merkaptopuryny lub metotreksatu) było dozwolone do tygodnia 10.

Przy linii podstawowej pacjenci otrzymywali kortykosteroidy (54%), immunomodulatory (azatioprynę, 6-merkaptopurynę lub metotreksat) (34%) i aminosalicylany (31%). Mediana wyjściowego wyniku CDAI wynosiła 317 w grupie ENTYVIO i 301 w grupie placebo.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego (remisja kliniczna w Tygodniu 6), leczenie produktem ENTYVIO nie spowodowało statystycznie istotnej poprawy w porównaniu z placebo (Tabela 6). Drugorzędowe punkty końcowe obejmujące ocenę w Tygodniu 10 nie były badane, ponieważ pierwszorzędowy punkt końcowy nie był statystycznie istotny.

Tabela 6. Proportion of Patients in Clinical Remission at Week 6 (CD Trials I and II)

	Placebo	ENTYVIO	p-value	Treatment Difference and 95% CI
CD Trial I: Clinical Remission* at Week 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
CD Trial II†: Clinical Remission* at Week 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Remisja kliniczna: CDAI ≤150 † Populację analizy pierwotnej dla CD Trial II stanowili pacjenci, u których wystąpiła nieadekwatna odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na jeden lub więcej blokerów TNF (76% całej populacji) ‡ Skorygowana wartość p dla wielokrotnych porównań dwóch pierwotnych punktów końcowych § NS: Not significant (drugorzędowe punkty końcowe, w tym ocena w Tygodniu 10 nie były badane, ponieważ pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu CD Trial II nie był istotny statystycznie)

CD Trial III

W celu randomizacji do leczenia w badaniu CD Trial III, pacjenci musieli otrzymywać produkt ENTYVIO i wykazywać odpowiedź kliniczną (zdefiniowaną jako zmniejszenie wyniku w skali CDAI o ≥70 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) w Tygodniu 6. Pacjenci mogli pochodzić z badania CD Trial I lub z grupy, która otrzymywała ENTYVIO w sposób otwarty.

W badaniu CD Trial III, 461 pacjentów zostało randomizowanych w sposób podwójnie ślepy (1:1:1) do jednego z następujących schematów rozpoczynających się w Tygodniu 6: ENTYVIO 300 mg co osiem tygodni, ENTYVIO 300 mg co cztery tygodnie lub placebo co cztery tygodnie. Ocenę skuteczności przeprowadzono w 52. tygodniu. Jednoczesne stosowanie aminosalicylanów i kortykosteroidów było dozwolone do Tygodnia 52. Jednoczesne stosowanie immunomodulatorów (azatiopryny, 6-merkaptopuryny lub metotreksatu) było dozwolone poza USA, ale nie było dozwolone po 6. tygodniu w USA.

W 6. tygodniu pacjenci otrzymywali kortykosteroidy (59%), immunomodulatory (azatioprynę, 6-merkaptopurynę lub metotreksat) (31%) i aminosalicylany (41%). Pięćdziesiąt jeden procent pacjentów miało nieodpowiednią odpowiedź, utratę odpowiedzi lub nietolerancję na terapię blokerem TNF. W 6. tygodniu mediana wyniku w skali CDAI wynosiła 322 w grupie otrzymującej ENTYVIO co osiem tygodni, 316 w grupie otrzymującej ENTYVIO co cztery tygodnie i 315 w grupie placebo. Pacjenci, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną (≥70 zmniejszenie wyniku w skali CDAI w stosunku do wartości wyjściowej) w Tygodniu 6 i otrzymywali kortykosteroidy, musieli rozpocząć schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów w Tygodniu 6.

W badaniu CD III, większy odsetek pacjentów w grupach leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu z placebo był w remisji klinicznej (zdefiniowanej jako wynik w skali CDAI ≤150) w Tygodniu 52. U większego odsetka pacjentów w grupach leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu z placebo wystąpiła odpowiedź kliniczna (zdefiniowana jako zmniejszenie liczby punktów w skali CDAI o ≥100 w stosunku do wartości wyjściowej) w 52. tygodniu (Tabela 7). W podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy na początku i u których wystąpiła odpowiedź kliniczna w Tygodniu 6 (określona jako ≥70 zmniejszenie wyniku w skali CDAI od linii podstawowej), większy odsetek pacjentów w grupach leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu z placebo odstawił kortykosteroidy do Tygodnia 52 i był w remisji klinicznej w Tygodniu 52 (Tabela 7).

Sposób dawkowania produktu ENTYVIO co cztery tygodnie nie wykazał dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu ze sposobem dawkowania co osiem tygodni. Schemat dawkowania co cztery tygodnie nie jest zalecanym schematem dawkowania .

Tabela 7. Proportion of Patients Meeting Efficacy Endpoints at Week 52* (CD Trial III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO Every 8 Weeks N=154	p-.value	Treatment Difference and 95% CI
Clinical remission‡ at Week 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Odpowiedź kliniczna§ w Tygodniu 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Reemisja kliniczna wolna od kortykosteroidów#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Do tej grupy należą pacjenci, którzy nie byli w remisji klinicznej w Tygodniu 6. Pacjenci muszą osiągnąć odpowiedź kliniczną (zdefiniowaną jako ≥70 zmniejszenie CDAI w stosunku do wartości wyjściowej) w Tygodniu 6, aby kontynuować badanie CD Trial III. † Grupa placebo obejmuje tych pacjentów, którzy otrzymywali ENTYVIO w Tygodniu 0 i Tygodniu 2 i zostali randomizowani do otrzymywania placebo od Tygodnia 6 do Tygodnia 52 ‡ Remisja kliniczna: CDAI ≤150 § Odpowiedź kliniczna: ≥100 zmniejszenie CDAI w stosunku do wartości wyjściowej # Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów: Oceniana w podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy na początku i u których wystąpiła odpowiedź kliniczna (określona jako ≥70 zmniejszenie CDAI od linii podstawowej) w Tygodniu 6 (n=82 dla placebo i n=82 dla ENTYVIO co osiem tygodni). Remisja kliniczna bez kortykosteroidów została zdefiniowana jako odsetek pacjentów w tej podgrupie, którzy odstawili kortykosteroidy do Tygodnia 52 i byli w remisji klinicznej w Tygodniu 52.

.