FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Darifenacyna jest kompetycyjnym antagonistą receptorów muskarynowych. Receptory muskarynowe odgrywają ważną rolę w kilku głównych funkcjach pośredniczonych przez cholinergię, w tym w skurczach mięśni gładkich pęcherza moczowego i pobudzaniu wydzielania śliny.
Badania in vitro z użyciem ludzkich rekombinowanych podtypów receptorów muskarynowych wykazują, że darifenacyna ma większe powinowactwo do receptora M3 niż do innych znanych receptorów muskarynowych (9- i 12-krotnie większe powinowactwo do M3 w porównaniu z M1 i M5, odpowiednio, oraz 59-krotnie większe powinowactwo do M3 w porównaniu z M2 i M4). Receptory M3 biorą udział w skurczu mięśni gładkich ludzkiego pęcherza moczowego i przewodu pokarmowego, produkcji śliny i funkcji zwieracza tęczówki. Niekorzystne działania leku, takie jak suchość w ustach, zaparcia i nieprawidłowe widzenie mogą być pośredniczone przez wpływ na receptory M3 w tych organach.
Farmakodynamika
W trzech badaniach cystometrycznych wykonanych u pacjentów w dobrowolnych skurczach detrusor, zwiększona pojemność pęcherza została wykazana przez zwiększenie progu objętości dla niestabilnych skurczów i diminishedfrequency niestabilnych skurczów detrusor po leczeniu Enablex. Wyniki te są zgodne z działaniem antymuskarynowym na pęcherz moczowy.
Elektrofizjologia
Wpływ sześciodniowego leczenia produktem Enablex w dawce 15 mg i 75 mg na odstęp QT/QTc był oceniany w wielodawkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnym (moksyfloksacyna 400 mg) badaniu prowadzonym metodą równoległych ramion u 179 zdrowych osób dorosłych (44% mężczyzn, 56% kobiet) w wieku od 18 do 65 lat.Wśród badanych było 18% osób o słabym metabolizmie (PM) i 82% osób o ekstensywnym metabolizmie (EM). Odstęp QT był mierzony w ciągu 24 godzin, zarówno w stanie przed podaniem leku, jak i w stanie stacjonarnym. Wybrano dawkę 75 mg produktu Enablex, ponieważ pozwala ona osiągnąć ekspozycję podobną do tej obserwowanej u osób słabo metabolizujących CYP2D6, którym podawano największą zalecaną dawkę (15 mg) darifenacyny w obecności silnego inhibitora CYP3A4. W badanych dawkach produkt Enablex nie powodował wydłużenia odstępu QT/QTc w żadnym momencie w stanie stacjonarnym, natomiast leczenie moksyfloksacyną powodowało średnie wydłużenie odstępu QTcF o około 7,0 msek w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. W tym badaniu darifenacyna w dawkach 15 mg i 75 mg powodowała średnią zmianę częstości akcji serca odpowiednio o 3,1 i 1,3 uderzeń na minutę, w porównaniu z placebo. Jednakże w badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa, zmiana mediany HR po podaniu produktu Enablex nie różniła się od placebo.
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po doustnym podaniu produktu Enablex zdrowym ochotnikom, szczytowe stężenie darifenacyny w osoczu osiągane jest po około siedmiu godzinach od podania dawki wielokrotnej, a stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane jest do szóstego dnia od podania dawki. Średni (SD) przebieg czasowy w stanie stacjonarnym dla produktu Enablex 7,5 mg i 15 mg w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu przedstawiono na rycinie 1.
Rycina 1: Średnie (SD) profile stężenia darifenacyny w osoczu w stanie stacjonarnym dla produktu Enablex 7.5 mg i 15 mg u zdrowych ochotnikówW tym zarówno CYP2D6 EMs i PMs*
*Obejmuje 95 EMs i 6 PM dla dawki 7.5 mg; 104 EM i 10 PM dla dawki 15 mg.
Podsumowanie średnich (odchylenie standardowe, SD) parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym tabletek o przedłużonym uwalnianiu Enablex 7,5 mg i 15 mg w EM i PM z CYP2D6 przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 3: Mean (SD) Steady-State PharmacokineticParameters from Enablex 7.5 mg i 15 mg Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Cmax = Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu; Cavg = Średnie stężenie w plazmie w stanie stacjonarnym;
Tmax = Czas wystąpienia Cmax; t½ = Okres półtrwania eliminacji końcowej.Odnośnie EM i PM .
Średnia doustna biodostępność produktu leczniczego Enablex w EM w stanie stacjonarnym szacowana jest na 15% i 19% odpowiednio dla tabletek 7,5 mg i 15 mg.
Wpływ pokarmu
Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Enablex z pokarmem, AUC darifenacyny nie ulegało zmianie, natomiast Cmax było zwiększone o22%, a Tmax skrócone o 3,3 godziny. Nie stwierdzono wpływu jedzenia na farmakokinetykę wielokrotnych dawek produktu Enablex.
Dystrybucja
Darifenacyna jest w około 98% związana z białkami osocza (głównie z alfa-1-kwasem-glikoproteiną). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) szacuje się na 163 l.
Metabolizm
Darifenacyna jest w znacznym stopniu metabolizowana przez wątrobę po podaniu doustnym.
Metabolizm jest prowadzony przez enzymy cytochromu P450 CYP2D6 i CYP3A4. Trzy główne szlaki metaboliczne są następujące:
- monohydroksylacja w pierścieniu dihydrobenzofuranu;
- otwarcie pierścienia dihydrobenzofuranu;
- N-dealkilacja azotu pirolidyny.
Pierwotne produkty szlaków hydroksylacji i N-dealkilacji są głównymi krążącymi metabolitami, ale jest mało prawdopodobne, aby przyczyniały się znacząco do ogólnego efektu klinicznego darifenacyny.
Zmienność w metabolizmie
Podstawowa grupa osób (około 7% osób rasy kaukaskiej i 2% osób rasy afroamerykańskiej) jest słabymi metabolizatorami (PM) leków metabolizowanych przez CYP2D6.Osoby z prawidłową aktywnością CYP2D6 są określane jako ekstensywniemetabolizatorzy (EM). Metabolizm darifenacyny u osób z PM będzie odbywał się głównie za pośrednictwem CYP3A4. Stosunek darifenacyny (PM versus EM) dla Cmax i AUC po podaniu darifenacyny w dawce 15 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym wynosił odpowiednio 1,9 i 1,7.
Wydalanie
Po podaniu doustnej dawki roztworu 14C-darifenacyny zdrowym ochotnikom, około 60% radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 40% z kałem. Tylko niewielki odsetek wydzielonej dawki stanowiła niezmieniona darifenacyna (3%). Szacowany klirens darifenacyny wynosi 40 L/h dla EMs i 32 L/h dla PMs. Okres półtrwania darifenacyny w fazie eliminacji po podaniu przewlekłym wynosi około 13 do 19 godzin.
Interakcje lekowe
Wpływ innych leków na darifenacynę
Metabolizm darifenacyny jest w głównej mierze regulowany przez enzymy CYP2D6 i CYP3A4 należące do cytochromu P450. Dlatego też induktory CYP3A4 lub inhibitory któregokolwiek z tych enzymów mogą zmieniać farmakokinetykę darifenacyny .
Inhibitory CYP3A4: W badaniu interakcji lekowych, gdy Enablex w dawce 7,5 mg raz na dobę podawano w stanie stacjonarnym i jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem w dawce 400 mg, Cmax meandarifenacyny zwiększyło się do 11,2 ng/mL u EM (n = 10) i 55,4 ng/mL u jednego uczestnika badania PM (n = 1). Średnie AUC zwiększyło się do 143 i 939 ng-h/mL, odpowiednio dla EM i dla jednego uczestnika badania PM. W przypadku podawania produktu Enablex w dawce 15 mg na dobę z ketokonazolem, średnie Cmax darifenacyny wzrosło do 67,6 ng/mL i 58,9 ng/mL, odpowiednio dla EM (n = 3) i jednego uczestnika badania z grupy PM (n = 1). Średnie AUC zwiększyło się do 1110 i 931 ng-h/mL, odpowiednio dla EMs i jednego uczestnika PM .
Średnie Cmax i AUC darifenacyny po podaniu 30 mg na dobę w stanie stacjonarnym były odpowiednio o 128% i 95% większe w obecności umiarkowanego inhibitora CYP3A4, erytromycyny. Jednoczesne stosowanie flukonazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, i darifenacyny w dawce 30 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym zwiększało Cmax i AUC darifenacyny odpowiednio o 88% i 84%.
Średnie Cmax i AUC darifenacyny po podaniu darifenacyny w dawce 30 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym były odpowiednio o 42% i 34% większe w obecności kumetydyny, mieszanego inhibitora enzymu CYP P450.
Inhibitory CYP2D6: Ekspozycja na darifenacynę po podaniu dawki 30 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym była o 33% większa w obecności silnego inhibitora CYP2D6 – paroksetyny w dawce 20 mg.
Wpływ darifenacyny na inne leki
Badania in vitro: Na podstawie badań mikrosomalnych in vitro u ludzi nie oczekuje się, że Enablex będzie hamował CYP1A2 lub CYP2C9 w stężeniach istotnych klinicznie.
Badania in vivo: Potencjał klinicznych dawek produktu Enablex do działania jako inhibitory substratów CYP2D6 lub CYP3A4 był badany w specyficznych badaniach interakcji lekowych.
Substraty CYP2D6: Średnie Cmax i AUC symipraminy, substratu CYP2D6, były zwiększone odpowiednio o 57% i 70% w obecności darifenacyny w dawce 30 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym. Średnie Cmax i AUC desipraminy, aktywnego metabolitu imipraminy, były zwiększone o 260%.
Substraty CYP3A4: Darifenacyna (30 mg na dobę)podawana w skojarzeniu z pojedynczą doustną dawką midazolamu 7,5 mg powodowała 17% wzrost ekspozycji na midazolam.
Zestawienie doustnych środków antykoncepcyjnych: Darifenacyna (10 mg trzy razy na dobę) nie miała wpływu na farmakokinetykę złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego lewonorgestrel (0,15 mg) i etynyloestradiol (0,03 mg).
Warfaryna: Darifenacyna nie miała istotnego wpływu na czas protrombinowy, gdy pojedyncza dawka warfaryny 30 mg była podawana jednocześnie z darifenacyną (30 mg na dobę) w stanie stacjonarnym .
Digoksyna: Darifenacyna (30 mg na dobę) podawana jednocześnie z digoksyną (0,25 mg) w stanie stacjonarnym powodowała zwiększenie ekspozycji na digoksynę o 16%.
Farmakokinetyka w populacjach specjalnych
Wiek: Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych uzyskanych od pacjentów wykazała tendencję do zmniejszania klirensu darifenacyny wraz z wiekiem (6% na dekadę w stosunku do mediany wieku 44 lata). Po podaniu produktu Enablex w dawce 15 mg raz na dobę, ekspozycja na darifenacynę w stanie stacjonarnym była o około 12% do 19% większa u ochotników w wieku od 45 do 65 lat w porównaniu z młodszymi ochotnikami w wieku od 18 do 44 lat .
Pediatria: Farmakokinetyka produktu Enablex nie była badana w populacji pediatrycznej .
Płeć: Parametry PK zostały obliczone dla 22 mężczyzn i 25 kobiet zdrowych ochotników. Cmax darifenacyny i AUC w stanie stacjonarnym były odpowiednio o około 57% do 79% i 61% do 73% większe u kobiet niż u mężczyzn.
Niewydolność nerek: Badanie z udziałem osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 10 a 136 mL/min), którym podawano Enablex w dawce 15 mg raz na dobę do uzyskania stanu stacjonarnego, nie wykazało wyraźnego związku pomiędzy czynnością nerek a klirensem darifenacyny: Farmakokinetyka preparatu Enablex była badana u osób z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano preparat Enablex w dawce 15 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym.Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę darifenacyny.Jednakże umiarkowane zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na wiązanie darifenacyny z białkami. Po uwzględnieniu wiązania z białkami osocza, szacuje się, że ekspozycja na darifenacynę niezwiązaną była 4,7-krotnie większa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C).
Badania kliniczne
Tabletki Enablex o przedłużonym uwalnianiu były oceniane w leczeniu pacjentów z pęcherzem nadreaktywnym z objawami parcia naglącego, nietrzymania moczu i zwiększonej częstości oddawania moczu w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z ustaloną dawką, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych, 12-tygodniowych badaniach (Badania 1, 2 i 3) i jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu z ustalaniem dawki (Badanie 4). Dla kwalifikacji do badań we wszystkich czterech badaniach, od pacjentów z objawami pęcherza nadreaktywnego przez co najmniej sześć miesięcy wymagano wykazania co najmniej ośmiu mikcji i co najmniej jednego epizodu parcia na mocz na dzień, oraz co najmniej pięciu epizodów parcia na mocz na tydzień. Większość pacjentów była biała (94%) i płci żeńskiej (84%), ze średnią wieku 58 lat, zakres 19 do 93 lat. Trzydzieści trzy procent pacjentów było w wieku większym lub równym 65 lat. Te cechy charakterystyczne były dobrze zrównoważone w różnych grupach leczenia. Badana populacja obejmowała zarówno pacjentów naiwnych, którzy nie otrzymywali wcześniej farmakoterapii pęcherza nadreaktywnego (60%), jak i tych, którzy otrzymywali (40%).
Tabela 4 przedstawia dane dotyczące skuteczności zebrane z 7- lub 14-dniowych dzienniczków wypróżnień w trzech badaniach kontrolowanych placebo z ustaloną dawką, obejmujących 1059 pacjentów leczonych placebo, 7,5 mg lub 15 mg raz na dobę Enablex przez 12 tygodni. We wszystkich trzech badaniach zaobserwowano znaczące zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego, zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie średniej tygodniowej liczby epizodów nietrzymania moczu. Dane przedstawiono również dla dwóch drugorzędowych punktów końcowych, zmiany w stosunku do linii podstawowej w średniej liczbie mikcji na dzień (częstość oddawania moczu) oraz zmiany w stosunku do linii podstawowej w średniej objętości oddawanego moczu na mikcję.
Tabela 4: Różnica pomiędzy Enablex (7.5 mg, 15 mg)i placebo dla zmiany w tygodniu 12 w stosunku do linii podstawowej (badania 1, 2 i 3)
| Badanie 1 | Badanie 2 | Badanie 3 | ||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |
| No. Of Patients Entered | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 |
| Urge Incontinence Episodes per Week | ||||||||
| Mediana Baseline | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 |
| Mediana Zmiana od Baseline | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 |
| Median Difference to Placebo | -1.5* | -2.1* | – | -2.8* | -4.3* | – | -2.4* | – |
| Micturitions per Day | ||||||||
| Median Baseline | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.3 | 11.0 | 10.1 | 10.5 | 10.4 |
| Median Change from Baseline | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.9 | -1.1 | -1.9 | -1.2 |
| Median Difference to Placebo | -0.8* | -0.9* | – | -0.5 | -0.7* | – | -0.5 | – |
| Objętość moczu oddawanego na dobę. (mL) | ||||||||
| Mediana Baseline | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 |
| Median Change from Baseline | 14.9 | 30.9 | 7.6 | 16.8 | 23.6 | 7.1 | 26.7 | 4.6 |
| Median Difference to Placebo | 9.1* | 20.7* | – | 9.2 | 16.6* | – | 20,1* | – |
| *Indicates statistically significant difference versusplacebo (p less than 0.05, Wilcoxon rank-sum test) | ||||||||
Tabela 5 przedstawia dane dotyczące skuteczności z badania z ustalaniem dawki u 395 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali 7,5 mg produktu Enablex lub placebo na dobę z możliwością zwiększenia dawki do 15 mg produktu Enablex lub placebo na dobę po dwóch tygodniach.
Tabela 5: Difference between Enablex (7.5 mg/15 mg) andPlacebo for the Week 12 Change from Baseline (Study 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | |
| No. of Patients T reated | 268 | 127 |
| Urge Incontinence Episodes per Week | ||
| Median Baseline | 16.0 | 14.0 |
| Median Change from Baseline | -8.2 | -6.0 |
| Mediana różnicy względem placebo | -1.4* | – |
| Micturitions per Day | ||
| Mediana Baseline | 9.9 | 10.4 |
| Median Change from Baseline | -1.9 | -1.0 |
| Median Difference to Placebo | * .8 0. – | – |
| Volume of Urine Passed per Void (mL) | ||
| Median Baseline | 173.7 | 177.2 |
| Median Change from Baseline | 18.8 | 6.6 |
| Median Difference to Placebo | 13.3 * | – |
| *Indicates statistically significant difference versusplacebo (p less than 0.05, test Wilcoxona rank-sum) | ||
Jak widać na rycinach 2 a, 2b i 2c, w ciągu pierwszych dwóch tygodni u pacjentów leczonych produktem Enablex w dawce 7,5 mg i 15 mg raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu w porównaniu z placebo. Ponadto, efekty te utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia.
Wykresy 2a, 2b, 2c. Mediana zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniach 2, 6 i 12 dla liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień (badania 1, 2 i 3)
.