Ostrzeżenia
Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.
PRECAUTIONS
Toksyczność dla płodu
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Stosowanie leków działających na układ renina-angiotensyna w drugim i trzecim trymestrze ciąży zmniejsza czynność nerek płodu oraz zwiększa zachorowalność i śmiertelność płodu i noworodka. Wynikająca z tego oligohydramnios może być związana z hipoplazją płuc płodu i deformacjami szkieletu. Potencjalne działania niepożądane u noworodków obejmują hipoplazję czaszki, anurię, niedociśnienie, niewydolność nerek i zgon. W przypadku stwierdzenia ciąży należy jak najszybciej przerwać stosowanie produktu Edarbyclor .
Chlorthalidone
Tiazydy przekraczają barierę łożyskową i pojawiają się we krwi pępowinowej. Działania niepożądane obejmują żółtaczkę płodu lub noworodka oraz małopłytkowość.
Hypotension In Volume-Or Salt-Depleted Patients
W przypadku pacjentów z aktywowanym układem renina-angiotensyna, takich jak pacjenci z niedoborem objętości lub soli (np. leczeni dużymi dawkami leków moczopędnych), po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Edarbyclor może wystąpić objawowe niedociśnienie. Tacy pacjenci prawdopodobnie nie są dobrymi kandydatami do rozpoczęcia leczenia więcej niż jednym lekiem; dlatego przed podaniem preparatu Edarbyclor należy skorygować objętość ciała. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i, jeśli to konieczne, podać dożylny wlew soli fizjologicznej. Przemijająca reakcja hipotensyjna nie jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia, które zwykle można bez przeszkód kontynuować po ustabilizowaniu się ciśnienia krwi.
Niedociśnienie tętnicze
Edarbyclor
Monitorować pogorszenie czynności nerek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy rozważyć wstrzymanie lub odstawienie produktu Edarbyclor, jeśli wystąpią postępujące zaburzenia czynności nerek.
Azilsartan Medoxomil
W wyniku hamowania układu renina-angiotensyna, u osób wrażliwych leczonych produktem Edarbyclor można spodziewać się zmian w czynności nerek. U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, zwężeniem tętnicy nerkowej lub niedoborem objętości), leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny i blokerami receptora angiotensyny było związane z oligurią lub postępującą azotemią, a rzadko z ostrą niewydolnością nerek i zgonem. Podobnych wyników można oczekiwać u pacjentów leczonych produktem leczniczym Edarbyclor .
W badaniach inhibitorów ACE u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Nie prowadzono długotrwałego stosowania azilsartanu medoksomilu u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, ale można spodziewać się podobnych wyników.
Chlortalidon
W przypadku pacjentów z chorobą nerek, chlortalidon może spowodować wystąpienie azotemii. W przypadku wystąpienia postępujących zaburzeń czynności nerek, na co wskazuje zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, należy rozważyć wstrzymanie lub przerwanie leczenia moczopędnego.
Zaburzenia równowagi elektrolitowej w surowicy
Tiazydowe leki moczopędne mogą powodować hiponatremię i hipokaliemię. Leki hamujące układ renina angiotensyna mogą powodować hiperkaliemię. Hipokaliemia jest działaniem niepożądanym zależnym od dawki, które może wystąpić podczas stosowania chlortalidonu. Jednoczesne stosowanie naparstnicy może nasilać działania niepożądane hipokaliemii. Należy okresowo monitorować stężenie elektrolitów w surowicy.
Edarbyklor łagodzi hipokaliemię związaną z chlorthalidonem. U pacjentów z wyjściowo prawidłowym stężeniem potasu, u 1,7% pacjentów leczonych edarbyklorem, 0,9% pacjentów leczonych azilsartanem medoksomilem i 13,4% pacjentów leczonych chlortalidonem nastąpiło przesunięcie do niskich wartości potasu (mniej niż 3.4 mmol/l).
Nadciśnienie tętnicze
Chlortalidon
U niektórych pacjentów otrzymujących chlortalidon lub inne tiazydowe leki moczopędne może wystąpić nadciśnienie tętnicze lub może dojść do rozwoju podagry.
Informacje dla pacjenta
Zobacz zatwierdzone przez FDA oznakowanie pacjenta (PATIENT INFORMATION).
Powiedz pacjentom, że w przypadku pominięcia dawki powinni przyjąć ją później tego samego dnia, ale nie powinni podwajać dawki następnego dnia.
Ciąża
Powiedz pacjentkom w wieku rozrodczym o konsekwencjach narażenia na edarbyklor w czasie ciąży. Należy omówić możliwości leczenia z kobietami planującymi ciążę. Należy poinformować pacjentki o konieczności jak najszybszego zgłoszenia ciąży lekarzowi.
Niedociśnienie objawowe
Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali uczucie lekkiego zawrotu głowy. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia omdlenia, należy poprosić kogoś o wezwanie lekarza lub zwrócenie się o pomoc medyczną oraz o zaprzestanie stosowania leku Edarbyclor.
Należy poinformować pacjentów, że odwodnienie spowodowane nadmiernym poceniem się, wymiotami lub biegunką może prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia krwi. Należy poinformować pacjentów, aby w przypadku wystąpienia tych objawów skonsultowali się z lekarzem.
Toksykologia niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, mutagenności ani płodności z zastosowaniem połączenia azilsartanu medoksomilu i chlortalidonu lub samego chlortalidonu. Jednakże badania te zostały przeprowadzone dla azilsartanu medoksomilu, azilsartanu i M-II.
Azilsartan medoksomil
Karcynogeneza
Azilsartan medoksomil nie był rakotwórczy podczas oceny w 26-tygodniowych badaniach na myszach transgenicznych (Tg.rasH2) i 2-letnich badaniach na szczurach. Najwyższe badane dawki (450 mg azilsartanu medoksomilu/kg/dobę u myszy i 600 mg azilsartanu medoksomilu/kg/dobę u szczura) spowodowały narażenie na azilsartan, które jest 12 (myszy) i 27 (szczury) razy większe niż średnie narażenie na azilsartan u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD, 80 mg azilsartanu medoksomilu/dobę). M-II nie był rakotwórczy podczas oceny w 26-tygodniowych badaniach na myszach Tg.rasH2 i 2-letnich badaniach na szczurach. Największe badane dawki (około 8000 mg M-II/kg/dobę (samce) i 11 000 mg M-II/kg/dobę (samice) u myszy oraz 1000 mg M-II/kg/dobę (samce) i do 3000 mg M-II/kg/dobę (samice) u szczura) powodowały narażenie, które jest średnio około 30 (myszy) i 7 (szczury) razy większe od średniego narażenia na M-II u ludzi przy MRHD.
Mutageneza
Chlortalidon nie wykazywał potencjału działania mutagennego w stężeniach niecytotoksycznych i uważa się, że nie stwarza ryzyka mutagennego dla ludzi.
Azilsartan medoksomil, azilsartan i M-II były pozytywne pod względem aberracji strukturalnych w teście cytogenetycznym (Chinese Hamster Lung Cytogenic Assay). W tym teście, strukturalne aberracje chromosomalne były obserwowane w przypadku proleku, azilsartanu medoksomilu, bez aktywacji metabolicznej. Aktywna część cząsteczki, azilsartan, była również pozytywna w tym teście, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Główny ludzki metabolit, M-II był również pozytywny w tym badaniu podczas 24-godzinnego badania bez aktywacji metabolicznej.
Azilsartan medoksomil, azilsartan i M-II były pozbawione potencjału genotoksycznego w teście odwrotnej mutacji Amesa z Salmonella typhimurium i Escherichia coli, teście mutacji w przód komórek jajnika chomika chińskiego in vitro, teście mutacji genu chłoniaka mysiego (tk) in vitro, teście nieplanowanej syntezy DNA ex vivo oraz teście mikrojądrowym szpiku kostnego myszy i (lub) szczura in vivo.
Upośledzenie płodności
Chlortalidon w dawce 100 mg/kg nie miał wpływu na płodność u szczurów. Nie stwierdzono wpływu azilsartanu medoksomilu na płodność samców lub samic szczurów w dawkach doustnych do 1000 mg azilsartanu medoksomilu/kg/dobę. Płodność szczurów również nie uległa zmianie przy dawkach do 3000 mg M-II/kg/dobę.
Stosowanie w szczególnych populacjach
Ciąża
Podsumowanie ryzyka
Edarbyklor może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Stosowanie leków działających na układ renina-angiotensyna w drugim i trzecim trymestrze ciąży zmniejsza czynność nerek płodu oraz zwiększa zachorowalność i śmiertelność płodu i noworodków (patrz Rozważania kliniczne). W większości badań epidemiologicznych, w których badano nieprawidłowości u płodu po narażeniu na stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w pierwszym trymestrze ciąży, nie odróżniano leków działających na układ renina-angiotensyna od innych leków przeciwnadciśnieniowych.
W przypadku stwierdzenia ciąży należy jak najszybciej przerwać stosowanie produktu Edarbyclor.
Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2-4% i 15-20%.
Rozważania kliniczne
Disease-Associated Maternal And/Or Embryo/Fetal Risk
Nadciśnienie tętnicze w ciąży zwiększa ryzyko matczyne stanu przedrzucawkowego, cukrzycy ciążowej, przedwczesnego porodu i powikłań porodowych (np, konieczność wykonania cesarskiego cięcia i krwotok poporodowy). Nadciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu płodu i śmierci wewnątrzmacicznej. Kobiety w ciąży z nadciśnieniem tętniczym powinny być starannie monitorowane i odpowiednio prowadzone.
Przeciwwskazania dotyczące płodu/noworodka
Oligohydramnios u kobiet w ciąży stosujących leki wpływające na układ renina-angiotensyna w drugim i trzecim trymestrze ciąży może powodować: zmniejszenie czynności nerek płodu prowadzące do anurii i niewydolności nerek, hipoplazję płuc płodu, deformacje szkieletu, w tym hipoplazję czaszki, niedociśnienie tętnicze i zgon.
Przeprowadź seryjne badania ultrasonograficzne w celu oceny środowiska wewnątrz owodniowego. Badania płodu mogą być odpowiednie, w zależności od tygodnia ciąży. Pacjenci i lekarze powinni być jednak świadomi, że oligohydramnios może pojawić się dopiero po nieodwracalnym uszkodzeniu płodu. Należy uważnie obserwować niemowlęta z wywiadem dotyczącym narażenia in utero na edarbyklor pod kątem niedociśnienia, oligurii i hiperkaliemii. U noworodków z ekspozycją na edarbyklor w wywiadzie, jeśli wystąpi oliguria lub niedociśnienie, należy podtrzymywać ciśnienie krwi i perfuzję nerek. Transfuzje wymienne lub dializa mogą być wymagane jako środki odwracające niedociśnienie i (lub) zastępujące zaburzoną czynność nerek.
Chlortalidon
Tiazydy przenikają przez łożysko, a stosowanie tiazydów w czasie ciąży jest związane z ryzykiem żółtaczki płodu lub noworodka, małopłytkowości i możliwych innych działań niepożądanych, które występowały u dorosłych.
Dane
Dane dotyczące zwierząt
Edarbyclor
Profile bezpieczeństwa stosowania azilsartanu medoksomilu i chlorthalidonu w monoterapii zostały ustalone indywidualnie. W celu scharakteryzowania profilu toksykologicznego produktu leczniczego Edarbyclor przeprowadzono 13-tygodniowe badanie toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach. Wyniki tego badania wykazały, że łączne podawanie azilsartanu medoksomilu, M-II i chlortalidonu spowodowało zwiększenie narażenia na chlortalidon. Toksyczność o podłożu farmakologicznym, w tym zahamowanie przyrostu masy ciała i zmniejszenie spożycia pokarmu u samców szczurów oraz zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi u obu płci, była nasilona po jednoczesnym podaniu azilsartanu medoksomilu, M-II i chlortalidonu. Z wyjątkiem tych wyników, w tym badaniu nie stwierdzono synergistycznego działania toksycznego.
W badaniu rozwoju zarodka i płodu u szczurów nie stwierdzono teratogenności ani zwiększenia śmiertelności płodów w miotach matek otrzymujących azilsartan medoksomil, M-II i chlortalidon jednocześnie w dawkach toksycznych dla matki.
Azilsartan medoksomil
Toksykologia reprodukcyjna
W badaniach dotyczących rozwoju szczurów w okresie około- i pourodzeniowym zaobserwowano niekorzystny wpływ na żywotność szczeniąt, opóźnione wyrastanie siekaczy i rozszerzenie miedniczek nerkowych wraz z wodonerczem, gdy azilsartan medoksomil podawano ciężarnym i karmiącym szczurom w dawce 1,2 razy większej niż MRHD w mg/m². Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że azilsartan medoksomil nie był teratogenny po podaniu doustnym dawek do 1000 mg azilsartanu medoksomilu/kg/dobę ciężarnym szczurom (122-krotność MRHD w mg/m²) lub do 50 mg azilsartanu medoksomilu/kg/dobę ciężarnym królikom (12-krotność MRHD w mg/m²). M-II nie był również teratogenny u szczurów lub królików w dawkach do 3000 mg MII/kg/dobę. Azilsartan przekraczał łożysko i był stwierdzany w płodach ciężarnych szczurów oraz był wydzielany do mleka karmiących szczurów.
Chlortalidon
Toksykologia reprodukcyjna: Badania nad rozrodczością przeprowadzono u szczura i królika w dawkach do 420 razy większych od dawki stosowanej u ludzi i nie wykazały one żadnych dowodów na szkodliwe działanie na płód. Tiazydy przekraczają barierę łożyskową i pojawiają się we krwi pępowinowej.
Laktacja
Podsumowanie ryzyka
Istnieją ograniczone informacje dotyczące obecności azilsartanu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Azilsartan jest obecny w mleku szczurów. Tiazydopodobne leki moczopędne, takie jak chlortalidon, są wydzielane do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy poinformować kobietę karmiącą piersią, że nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Edarbyclor.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Edarbyclor u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Edarbyclor
Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Edarbyclor u pacjentów w podeszłym wieku. Spośród wszystkich pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z produktem Edarbyclor, 24% było w podeszłym wieku (65 lat lub więcej); 5,7% miało 75 lat i więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w podeszłym wieku .
Nieprawidłowa czynność nerek
Edarbyclor
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Edarbyclor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) nie zostały ustalone. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym (eGFR 60-90 mL/min/1,73 m²) lub umiarkowanym (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m²) zaburzeniem czynności nerek.
Chlortalidon
Chlortalidon może nasilać azotemię.
Niedobory wątroby
Azilsartan medoksomil
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano stosowania azilsartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Chlortalidon
Niewielkie zmiany równowagi płynów i elektrolitów mogą zwiastować śpiączkę wątrobową u pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby lub postępującą chorobą wątroby.
.