ABSTRACT: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) jest chorobą charakteryzującą się wysokim wskaźnikiem śmiertelności; w większości przypadków jest nieuleczalny w momencie rozpoznania. Tylko około 7% pacjentów przeżywa 5 lat od rozpoznania. Rozpoznanie w późnym stadium i szybka progresja z minimalną odpowiedzią na dostępne leczenie są głównymi przyczynami tak złych wyników. Niezwykle istotna jest identyfikacja osób z wysokim ryzykiem rozwoju PDAC, co pozwala na zastosowanie środków zapobiegawczych i wczesnego wykrywania. Około 10% do 15% przypadków PDAC ma podłoże dziedziczne lub rodzinne. W większości przypadków PDAC nie zidentyfikowano głównego genu sprawczego, ale wykazano, że kilka znanych mutacji patogenetycznych w linii zarodkowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tego nowotworu. Występowanie 2 lub więcej chorych na raka trzustki w kręgu krewnych pierwszego stopnia, bez obecności mutacji germinalnej, jest definiowane jako rodzinny rak trzustki; stanowi to od 4% do 10% przypadków PDAC. W oparciu o rosnącą liczbę dowodów potwierdzających korzyści płynące z badań genetycznych linii germinalnej u pacjentów z PDAC, zarówno American Society of Clinical Oncology, jak i National Comprehensive Cancer Network niedawno zaktualizowały swoje wytyczne, włączając do nich zalecenia dotyczące badań genetycznych u pacjentów z rakiem trzustki. Nie ma jednak powszechnej zgody co do grupy chorych i osób, które powinny być poddawane badaniom i skriningowi. Przedstawiamy przykładowy przypadek i przegląd dostępnych danych na temat dziedzicznego i rodzinnego PDAC.
Wprowadzenie
Rak gruczołowy przewodu trzustkowego (PDAC) ma jedno z najgorszych rokowań wśród głównych nowotworów. Przewiduje się, że w 2020 roku w Stanach Zjednoczonych będzie on trzecią co do częstości przyczyną umieralności z powodu nowotworów, po raku płuca i jelita grubego, z liczbą 47 050 zgonów u obu płci łącznie (Tabela 1).1
Średnie ryzyko zachorowania na raka trzustki w ciągu całego życia wynosi około 1 na 65 (1,5%), a wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosi 7%.2 Chociaż częstość występowania jest mniej więcej równa u obu płci, Afroamerykanie mają większą częstość występowania niż jakakolwiek inna grupa rasowa.3 Starszy wiek jest jednym z głównych czynników ryzyka rozwoju PDAC; mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi 71 lat.4 Oprócz wywiadu rodzinnego, który może wpływać na prawdopodobieństwo rozwoju PDAC, inne czynniki ryzyka obejmują nadużywanie tytoniu i alkoholu, przewlekłe zapalenie trzustki, czynniki dietetyczne, otyłość i cukrzycę typu 2.5-8 Częstość występowania PDAC w Stanach Zjednoczonych wzrosła w ostatnich latach, prawdopodobnie z powodu starzenia się populacji i coraz częstszego występowania otyłości.
Krewni pierwszego stopnia pacjentów z PDAC mają co najmniej 2-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju choroby. Ryzyko to wzrasta proporcjonalnie do liczby krewnych pierwszego stopnia dotkniętych chorobą.9-11 W blisko 10% do 15% wszystkich przypadków PDAC można przypisać dziedziczny zespół predyspozycji do rozwoju nowotworu. Wśród zespołów genetycznych związanych z PDAC znajdują się zespoły Peutza-Jeghersa,12 dziedziczne zapalenie trzustki,13-16 rodzinny atypowy czerniak mnogi,17,18 dziedziczny rak piersi i jajnika,19-22 i dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (zespół Lyncha)23,24 (tab. 2). Jednak w pozostałych 85-90% przypadków rodzinnego występowania PDAC brak jest tak zdefiniowanego komponentu dziedzicznej predyspozycji do nowotworów.25 Obecność 2 lub więcej chorych na raka trzustki w kręgu krewnych pierwszego stopnia bez związku ze znanym dziedzicznym zespołem genetycznym nowotworu została określona jako rodzinny rak trzustki, który stanowi od 4% do 10% przypadków PDAC. W większości rodzin z PDAC nie udaje się zidentyfikować odpowiedzialnej mutacji genu.26
Przypadek
U mężczyzny rasy kaukaskiej, w wieku 74 lat, przypadkowo wykryto masę trzustki podczas kontrolnego badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z powodu wcześniejszego czerniaka złośliwego. W badaniu PET wykryto podejrzany wychwyt w ogonie trzustki odpowiadający subtelnemu obszarowi o wymiarach 2,6 cm x 1,8 cm o niskim stopniu atenuacji i standaryzowanej wartości wychwytu 7,5 (ryc. 1). Tomografia komputerowa jamy brzusznej wykazała, że jest to hipodensyjna masa w dystalnej części trzonu/ogona trzustki o wymiarach 3,4 cm x 2,5 cm (ryc. 2). Dalsze badania z użyciem górnej endoskopii i endoskopowej biopsji ultradźwiękowej ujawniły inwazyjnego PDAC. Wywiad rodzinny był znaczący; ojciec i dziadek ze strony ojca otrzymali diagnozę PDAC około 70. roku życia i zmarli z tego powodu. W wyniku wizyty z doradcą genetycznym i badania germline multigene hereditary pancreatic cancer panel nie wykryto patogennych wariantów sekwencji ani delecji/duplikacji w analizowanych genach; były to: APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 i TP53 (sekwencjonowanie i delecja/duplikacja) oraz EPCAM (tylko delecja/duplikacja).
W historii choroby istotne było rozpoznanie czerniaka złośliwego w prawej kończynie dolnej, rozpoznanego i leczonego z intencją wyleczenia 3 lata wcześniej. Jego głębokość wg Breslowa wynosiła 1,45 mm, poziom IV wg Clarka, a owrzodzenie szerzyło się powierzchownie. Początkowo zastosowano szerokie wycięcie miejscowe i procedurę węzła wartowniczego, która ujawniła 1 dodatni węzeł chłonny bez rozsiewu pozawęzłowego. Dalsza operacja z radykalną powierzchowną dysekcją pachwiny nie wykazała dalszych dowodów czerniaka. Pacjent był leczony immunoterapią adiuwantową niwolumabem (Opdivo) przez 1 rok i obecnie nie miał żadnych dowodów na obecność czerniaka złośliwego.
Z powodu nowo rozpoznanego miejscowo zaawansowanego PDAC pacjent był leczony 6 cyklami neoadiuwantowej chemioterapii FOLFIRINOX, która zmniejszyła masę trzustki z 3,4 cm x 2,5 cm do 1,5 cm x 1,2 cm w badaniach obrazowych (ryc. 3). U pacjenta wykonano udaną częściową pankreatektomię trzustkową i splenektomię. Patologia ujawniła 2,4-cm (pT2) resztkowy inwazyjny umiarkowanie zróżnicowany PDAC powstały w połączeniu z wewnątrzprzewodowym brodawkowatym śluzowym guzem niskiego stopnia w proksymalnym marginesie. Pomimo pewnej inwazji w okolicy krocza, nie stwierdzono inwazji naczyń limfatycznych ani zajętych węzłów chłonnych z 14 usuniętych (pN0). Wszystkie marginesy resekcji były negatywne (resekcja R0) (ryc. 4, 5, 6). Śledziona nie wykazywała odchyleń diagnostycznych. Immunostaining for DNA mismatch repair proteins (MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2) revealed retained nuclear staining for all 4 antigens. Wyniki sekwencjonowania następnej generacji tkanki guza ujawniły stabilny mikrosatelitarnie guz z obciążeniem mutacyjnym wynoszącym 3 mutacje na megabazę. Wyniki badań genomicznych wykazały utratę CDKN2A/B oraz obecność KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 i TP53-R273H, bez zgłaszanych opcji terapeutycznych lub badań klinicznych.
Dyskusja
W większości przypadków genetyczne podłoże dziedzicznego PDAC nie jest dobrze poznane. W kilku dużych badaniach epidemiologicznych ustalono fakt, że rodzinne występowanie raka trzustki zwiększa ryzyko rozwoju choroby. Jednak aż u 80% pacjentów z rodzinnym wywiadem w kierunku raka trzustki nie można zidentyfikować przyczyny genetycznej.27 W prospektywnym badaniu rejestrowym wykazano, że posiadanie 1 krewnego pierwszego stopnia z PDAC zwiększa ryzyko rozwoju choroby od 2 do 5 razy, a posiadanie 2 krewnych pierwszego stopnia z tą chorobą zwiększa to ryzyko do 6,4 razy.10 Wczesny (<50 lat) rak trzustki w rodzinie wiąże się z jeszcze większym ryzykiem. Ryzyko wystąpienia PDAC w ciągu całego życia zwiększa się wraz z obniżeniem wieku członków rodziny, u których wystąpiła choroba.
Zespół Peutza-Jeghersa jest zaburzeniem dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący, charakteryzującym się polipami hamartomatycznymi w przewodzie pokarmowym; plamami barwnikowymi na wargach, błonie śluzowej policzków i palcach; oraz zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów przewodu pokarmowego, w tym raka trzustki. Mutacje germinalne genu STK11/LKB1 zostały przypisane do zespołu Peutz-Jeghersa, w którym ryzyko wystąpienia PDAC wzrasta aż 132-krotnie. Inaktywacja STK11/LKB1, poprzez homozygotyczne delecje lub somatyczne mutacje sekwencyjne połączone z utratą heterozygotyczności, została wykazana w 4% do 6% przypadków sporadycznego raka trzustki; wskazuje to na możliwą rolę przyczynową w kancerogenezie zarówno sporadycznych, jak i dziedzicznych postaci PDAC.28
Zespół heterozygotycznego/rodzinnego zapalenia trzustki jest rzadką przyczyną przewlekłego zapalenia trzustki. Jego początek jest wczesny, zwykle w dzieciństwie. Często rozpoczyna się od nawracających epizodów ostrego zapalenia trzustki, a fenotyp kliniczny nie różni się istotnie od innych etiologii choroby. Długotrwały stan zapalny generuje środowisko sprzyjające rozwojowi nowotworów, predysponujące do kancerogenezy. Kilka genów zostało powiązanych z rodzinną postacią zapalenia trzustki, w tym PRSS1, SPINK1 i CFTR. Zwiększone ryzyko rozwoju PDAC zostało oszacowane jako od 26 do 87-krotne.15,16,29,30
Rodzinny zespół czerniaka złośliwego, znany również jako zespół czerniaka-raka trzustki lub rodzinny zespół atypowego czerniaka mnogiego, jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, charakteryzującą się rodzinnym występowaniem czerniaka złośliwego skóry i licznych atypowych zmian prekursorowych. Mutacje germinalne w genie p16 (CDKN2A) odnotowano w co najmniej jednej czwartej takich rodzin i powiązano je z występowaniem raka trzustki.31 W analizie 521 pacjentów spełniających kryteria rodzinnego raka trzustki 2,5% miało mutacje germinalne w CDKN2A, natomiast pacjenci z rodzinnym wywiadem w kierunku raka trzustki i czerniaka mieli mutacje germinalne CDKN2A w 7,8% przypadków.32 Rodzinny zespół czerniaka złośliwego jest związany z 20- do 47-krotnie zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka trzustki.18 U pacjentów z tym zespołem rak trzustki występuje wcześniej niż w populacji ogólnej.33
Zespół Lyncha jest dziedziczną przyczyną raka jelita grubego spowodowaną mutacjami genów naprawy niedopasowania DNA MLH1, MSH2, MSH6 lub PMS2. Z zaburzeniem tym związane są liczne nowotwory pozakoloniczne, w tym rak trzustki. Ryzyko zachorowania na raka trzustki może być nawet 9- do 11-krotnie większe niż przeciętnie u pacjentów dotkniętych tym zaburzeniem.34,35 Mutacje w genach naprawy niedopasowania w linii germinalnej powodują brak naprawy błędów wprowadzanych podczas replikacji DNA; błędy te skracają lub wydłużają mikrosatelity, prowadząc do ich utrzymywania się na komórkach somatycznych. Mogą one być testowane na próbkach tkanek nowotworów somatycznych. Niestabilność mikrosatelitarna jest również czynnikiem prognostycznym dla przeżycia. Skumulowane ryzyko zachorowania na raka trzustki u pacjentów z zespołem Lyncha wynosi około 3,7%. Nowotwory trzustki rozwijające się u chorych z zespołem Lyncha często mają charakterystyczny wygląd rdzeniaka i wyraźne nacieki limfocytarne. Osoby z zespołem Lyncha mają 8,6-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju raka trzustki w porównaniu z populacją ogólną.36,37
Zespół raka piersi i jajnika jest kolejnym zespołem genetycznym, w którym odnotowano nadmiar zachorowań na raka trzustki. W rodzinach, w których występują mutacje BRCA1/2, ryzyko zachorowania na raka trzustki jest zwiększone 2- do 6-krotnie, a wiek zachorowania jest młodszy niż przeciętnie w populacji ogólnej. Mutacje BRCA1/2 występują u 4% do 7% wszystkich pacjentów z rakiem trzustki.21,38,39
Rodzinny rak trzustki jest definiowany jako występowanie u co najmniej 2 krewnych pierwszego stopnia raka trzustki, który występuje w powiązaniu z żadnym z opisanych powyżej genetycznych zespołów nowotworowych. Chociaż wydaje się, że zespół ten nie podlega specyficznemu mendlowskiemu wzorcowi dziedziczenia, trwają badania mające na celu lepsze zrozumienie tej kohorty pacjentów. Zespoły dziedziczne/rodzinne związane z PDAC wymieniono w tabeli 2.
Z uwagi na małą częstość występowania PDAC w populacji ogólnej, z życiowym ryzykiem wynoszącym 1,5%, badania przesiewowe nie są wykonalne. Należy je jednak rozważyć u osób z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza u tych, u których ryzyko wystąpienia PDAC jest 5- do 10-krotnie zwiększone lub wyższe. Scenariusz ten obejmuje zespoły dziedziczne związane ze zwiększonym ryzykiem PDAC oraz członków rodzin, w których występuje rodzinny rak trzustki. Celem badań przesiewowych jest wykrycie zmian prekursorowych lub wczesnego raka. Rozpoznanie PDAC we wczesnym stadium może mieć zasadnicze znaczenie dla poprawy przeżywalności, o czym świadczy niewielki odsetek chorych z rakiem zlokalizowanym, którzy osiągają 5-letnie przeżycie na poziomie 31,5%. Co więcej, ostatnie dane sugerują, że niektóre specyficzne mutacje germinalne (głównie związane z naprawą homologiczną) mogą być terapeutycznie ukierunkowane i prowadzić spersonalizowaną terapię. Identyfikacja pacjentów z predysponującymi czynnikami genetycznymi może poprawić wyniki kliniczne.
Wyniki leczenia
Pacjent przeszedł pomyślnie leczenie o intencji leczniczej i obecnie nie ma żadnych dowodów na obecność raka. Jego osobisty wywiad w kierunku raka trzustki i czerniaka złośliwego oraz silny wywiad rodzinny w kierunku raka trzustki – w tym 1 krewny pierwszego stopnia (ojciec) i 1 krewny drugiego stopnia (dziadek ze strony ojca) – stawiają go i jego rodzinę w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów w przyszłości, chociaż to zwiększone ryzyko nie jest jeszcze dobrze zdefiniowane. Jego obecny obraz kliniczny nie pasuje do żadnego z wyżej wymienionych dziedzicznych zespołów nowotworowych. Wydaje się, że w jego rodzinie występuje rodzinna forma pionowo dziedziczonej podatności na raka trzustki, pomimo braku klinicznie istotnych mutacji w testach germline multigene hereditary pancreatic cancer panel. Możliwym wyjaśnieniem tej prezentacji może być zmiana w genie, który nie może być obecnie wykryty za pomocą dostępnej technologii, lub może być zupełnie inny, jeszcze nie odkryty gen ryzyka raka, dla którego badania nie są jeszcze dostępne. Ponieważ nie wykryto żadnej mutacji, jego ocena ryzyka rozwoju innego nowotworu będzie oparta głównie na jego historii medycznej i rodzinnej.
Krewni pierwszego stopnia pacjenta mogą pozostawać w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju raka trzustki. Pacjent został poproszony o powiadomienie nas, jeśli w jego rodzinie rozwiną się jakiekolwiek nowe nowotwory, abyśmy mogli ocenić, czy inne badania byłyby właściwe. On i członkowie jego rodziny zostali również zachęceni do rozważenia opcji nadzoru i do potencjalnego udziału w badaniach przesiewowych, wczesnego wykrywania i zapobiegania badaniom klinicznym.
Wnioski
Pacjenci, u których rozpoznano PDAC, powinni zostać poddani ocenie pod kątem zespołów dziedzicznych, o których wiadomo, że są związane ze zwiększonym ryzykiem PDAC. Podobnie, osoby z rodzinnym wywiadem w kierunku PDAC – niezależnie od tego, czy sami są dotknięci rakiem, czy nie – spełniające kryteria rodzinnego raka trzustki lub osoby z 3 lub więcej rozpoznaniami raka trzustki po tej samej stronie rodziny, mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka trzustki i powinny być kandydatami do badań genetycznych, podobnie jak osoby spełniające kryteria innych zespołów genetycznych związanych ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka trzustki. Takie badania genetyczne powinny obejmować kompleksowy przegląd historii chorób nowotworowych w rodzinie, najlepiej z pomocą doradcy genetycznego. Zarodkowe badania genetyczne w kierunku podatności na nowotwory można omówić z osobami, u których rozpoznano raka trzustki, nawet jeśli wywiad rodzinny jest bez zmian. Korzyści i ograniczenia wynikające z badań przesiewowych w kierunku raka trzustki należy omówić z osobami, których wywiad rodzinny spełnia kryteria rodzinnego występowania PDAC i/lub genetycznej podatności na raka trzustki.
Ujawnienie informacji finansowych: Autorzy nie mają istotnych interesów finansowych ani innych związków z producentem jakiegokolwiek produktu lub dostawcą jakiejkolwiek usługi wymienionej w tym artykule.
1. Fakty dotyczące raka & liczby 2020. American Cancer Society. Dostęp 29 maja 2020. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Rak trzustki: statystyki. Cancer.net. Accessed May 29, 2020 http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Cancer stat facts: pancreas cancer. National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Dostęp 29 maja 2020 r. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Tobacco and the risk of pancreatic cancer: a review and meta-analysis. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alcohol consumption and pancreatic cancer; a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pancreatitis-diabetes-pancreatic cancer: summary of an NIDDK-NCI workshop. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, antidiabetic medications, and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Familial and second primary pancreatic cancers: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Int J Cancer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10.Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Permuth-Wey J, Egan KM. Family history is a significant risk factor for pancreatic cancer: results from a systematic review and meta-analysis. Fam Cancer. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Hereditary pancreatitis and pancreatic carcinoma. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. Risk of pancreatic adenocarcinoma in patients with hereditary pancreatitis: a national exhaustive series. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Pancreatic cancer and the FAMMM syndrome. Fam Cancer. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Risk of developing pancreatic cancer in families with familial atypical multiple mole melanoma associated with a specific 19 deletion of p16 (p16-Leiden). Int J Cancer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Familial pancreatic carcinoma in Jews. Fam Cancer. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Evaluation of candidate genes MAP2K4, MADH4, ACVR1B, and BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious BRCA2 mutations in 17%. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Familial pancreatic cancer: concept, management and issues. World J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Whole genome sequencing defines the genetic heterogeneity of familial pancreatic cancer. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Update on familial pancreatic cancer. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers.Am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Pancreatitis overview. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, eds. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. An overview of hereditary pancreatitis. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Brief report: a familial syndrome of pancreatic cancer and melanoma with a mutation in the CDKN2 tumor-suppressor gene. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. BRCA1, BRCA2, PALB2, and CDKN2A mutations in familial pancreatic cancer: a PACGENE study. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Phenotypic variation in eight extended CDKN2A germline mutation familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma-prone families: the familial atypical mole melanoma-pancreatic carcinoma syndrome. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, et al. Medullary carcinoma of the pancreas in a man with hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to a mutation of the MSH2 mismatch repair gene. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 germline mutation in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Hereditary Breast Cancer Study Group. The incidence of pancreatic cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483