Overview
Postępy w druku 3D, zwanym również produkcją addytywną, przykuwają uwagę w dziedzinie opieki zdrowotnej ze względu na ich potencjał poprawy leczenia niektórych schorzeń medycznych. Radiolog, na przykład, może stworzyć dokładną replikę kręgosłupa pacjenta, aby pomóc zaplanować operację; dentysta może zeskanować złamany ząb, aby wykonać koronę, która dokładnie pasuje do ust pacjenta. W obu przypadkach lekarze mogą wykorzystać druk 3D do stworzenia produktów, które będą pasowały do anatomii pacjenta.
Technologia ta nie ogranicza się do planowania operacji lub produkcji zindywidualizowanych uzupełnień dentystycznych, takich jak korony; druk 3D umożliwił produkcję zindywidualizowanych protez kończyn, implantów czaszkowych lub implantów ortopedycznych, takich jak biodra i kolana. Jednocześnie, jego potencjał do zmiany sposobu wytwarzania produktów medycznych – szczególnie urządzeń wysokiego ryzyka, takich jak implanty – może wpłynąć na bezpieczeństwo pacjentów, tworząc nowe wyzwania dla nadzoru ze strony Agencji ds. Żywności i Leków (FDA).
W niniejszym opracowaniu wyjaśniono, w jaki sposób medyczny druk 3D jest wykorzystywany w opiece zdrowotnej, w jaki sposób FDA reguluje wytwarzane produkty i jakie kwestie regulacyjne stoją przed agencją.
Co to jest druk 3D i jak jest wykorzystywany w opiece zdrowotnej?
W przeciwieństwie do tradycyjnych metod, w których produkty są tworzone poprzez kształtowanie surowca do ostatecznej formy poprzez rzeźbienie, szlifowanie lub formowanie, druk 3D jest techniką produkcji addytywnej, która tworzy trójwymiarowe obiekty poprzez budowanie kolejnych warstw surowca, takiego jak metale, tworzywa sztuczne i ceramika. Obiekty są wytwarzane z pliku cyfrowego, renderowanego z obrazu rezonansu magnetycznego (MRI) lub rysunku projektu wspomaganego komputerowo (CAD), co pozwala producentowi na łatwe wprowadzanie zmian lub dostosowanie produktu do potrzeb.1 Metody druku 3D mogą się różnić pod względem sposobu osadzania warstw i rodzaju używanych materiałów.2 Na rynku dostępnych jest wiele drukarek 3D, od niedrogich modeli przeznaczonych dla konsumentów i zdolnych do drukowania małych, prostych części, do drukarek klasy komercyjnej, które wytwarzają znacznie większe i bardziej złożone produkty.
Do tej pory, większość produktów zatwierdzonych przez FDA, opracowanych za pomocą druku 3D, to urządzenia medyczne, takie jak implanty ortopedyczne; ponad 100 z nich zostało zatwierdzonych.3 Takie podejście do produkcji oferuje kilka korzyści klinicznych. Na przykład, producenci wykorzystują technologie druku 3D do tworzenia urządzeń o złożonej geometrii, takich jak protezy kolanowe o porowatej strukturze, która może ułatwiać wzrost i integrację tkanek.4 Druk 3D zapewnia również możliwość stworzenia całego produktu lub komponentu urządzenia za jednym razem, podczas gdy inne techniki produkcyjne mogą wymagać wyprodukowania kilku części oddzielnie i połączenia ich śrubami lub spawami.
Ponieważ ten rodzaj produkcji nie opiera się na formach lub wielu częściach specjalistycznego sprzętu, a projekty mogą być szybko modyfikowane, druk 3D może być również wykorzystywany do tworzenia produktów dopasowanych do pacjenta na podstawie jego anatomii. Przykłady obejmują protezy stawów, implanty czaszkowe i uzupełnienia stomatologiczne.5 Podczas gdy niektórzy wielkoskalowi producenci tworzą i wprowadzają na rynek te produkty, ten poziom personalizacji jest również wykorzystywany w miejscu opieki nad pacjentem w ramach tzw. produkcji w miejscu opieki (ang. point-of-care manufacturing). To tworzenie na żądanie produktów medycznych drukowanych w 3D oparte jest na danych obrazowych pacjenta. Urządzenia medyczne, które są drukowane w punkcie opieki medycznej obejmują dopasowane do pacjenta modele anatomiczne, protezy i prowadnice chirurgiczne, które są narzędziami pomagającymi chirurgom w wyborze miejsca cięcia podczas operacji. Liczba amerykańskich szpitali posiadających scentralizowaną placówkę druku 3D gwałtownie wzrosła w ciągu ostatniej dekady, z zaledwie trzech w 2010 r. do ponad 100 w 2019 r.6 W miarę rozwoju technologii, ten model punktu opieki może stać się jeszcze bardziej powszechny.
Druk 3D ma również potencjalne zastosowania w innych obszarach produktów. Na przykład, trwają badania nad wykorzystaniem druku 3D do produkcji farmaceutyków z potencjałem unikalnych form dawkowania lub receptur, w tym takich, które mogą umożliwić wolniejsze lub szybsze wchłanianie. FDA zatwierdziła jeden z takich leków drukowanych w 3D w 2015 r., lek na epilepsję opracowany w celu dostarczenia dużej dawki substancji czynnej, która może szybko rozpadać się w wodzie.7 Druk 3D może być również pewnego dnia wykorzystany do tworzenia spersonalizowanych terapii, które łączą wiele leków w jednej pigułce, lub „polipill. „8 Dodatkowo, naukowcy używają bioprinterów do tworzenia konstrukcji komórkowych i tkankowych, takich jak przeszczepy skóry9 i organy,10 ale te zastosowania są nadal w fazach eksperymentalnych.11
Jak druk 3D jest regulowany?
FDA nie reguluje samych drukarek 3D; zamiast tego, FDA reguluje produkty medyczne wykonane za pomocą druku 3D. Rodzaj wymaganego przeglądu regulacyjnego zależy od rodzaju wytwarzanego produktu, przeznaczenia produktu i potencjalnego ryzyka stwarzanego dla pacjentów. Urządzenia – najczęstszy rodzaj produktów wykonywanych przy użyciu druku 3D w tym czasie – są regulowane przez Centrum Urządzeń i Zdrowia Radiologicznego FDA i są sklasyfikowane w jednej z trzech kategorii regulacyjnych lub klas. (Agencja może również regulować urządzenia do obrazowania i komponenty oprogramowania zaangażowane w produkcję tych urządzeń, ale są one analizowane oddzielnie.)
FDA klasyfikuje urządzenia w oparciu o ich poziom ryzyka i kontroli regulacyjnych niezbędnych do zapewnienia wystarczającej pewności bezpieczeństwa i skuteczności.12 Urządzenia klasy I są niskiego ryzyka i obejmują produkty takie jak bandaże i podręczne narzędzia chirurgiczne. Wyroby klasy II są uważane za wyroby umiarkowanego ryzyka i obejmują takie produkty jak pompy infuzyjne, natomiast wyroby klasy III, które są uważane za wyroby wysokiego ryzyka, obejmują produkty podtrzymujące lub podtrzymujące życie, mające istotne znaczenie w zapobieganiu upośledzeniu zdrowia ludzkiego lub stwarzające nieracjonalne ryzyko choroby lub urazu. Rozrusznik serca jest przykładem urządzenia klasy III.13
Kontrola regulacyjna wzrasta z każdą odpowiednią klasą. Większość urządzeń klasy I i niektóre klasy II są zwolnione z przeglądu FDA przed wprowadzeniem na rynek, tzw. przeglądu przed wprowadzeniem na rynek; muszą one jednak spełniać standardy produkcji i kontroli jakości. Większość urządzeń klasy II przechodzi tzw. przegląd 510(k) (nazwa pochodzi od odpowiedniej sekcji ustawy Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), w którym producent wykazuje, że jego urządzenie jest „zasadniczo równoważne” z istniejącym na rynku urządzeniem, co ogranicza konieczność prowadzenia szeroko zakrojonych badań klinicznych. Urządzenia klasy III muszą złożyć pełny wniosek o zatwierdzenie przed wprowadzeniem na rynek, który zawiera dane z badań klinicznych.14 Następnie FDA określa, czy istnieją wystarczające dowody naukowe, aby wykazać, że nowe urządzenie jest bezpieczne i skuteczne w zamierzonym zastosowaniu.15
FDA utrzymuje również wyłączenie dla urządzeń wykonanych na zamówienie. Wyrób wykonany na zamówienie może być zwolniony z wymogu 510(k) lub przedłożenia zatwierdzenia przed wprowadzeniem na rynek, jeżeli spełnia pewne wymagania określone w sekcji 520(b) ustawy Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Wymagania te obejmują na przykład to, że producent wytwarza nie więcej niż pięć sztuk wyrobu rocznie i że jest on zaprojektowany do leczenia unikalnej patologii lub stanu fizjologicznego, do którego leczenia nie jest dostępny żaden inny wyrób w kraju.16 Ponadto FDA ma możliwość wydawania zezwoleń na zastosowanie w nagłych wypadkach, jak to miało miejsce w odpowiedzi na pandemię COVID-19 w przypadku niektórych urządzeń respiratorów wydrukowanych w 3D.17
Wszystkie urządzenia, o ile nie są wyraźnie wyłączone, są oczekiwane przez FDA, aby przestrzegać aktualnych dobrych praktyk produkcyjnych, znanych jako przepisy dotyczące systemu jakości, które mają na celu zapewnienie, że gotowe urządzenie spełnia wymagane specyfikacje i jest produkowane na odpowiednim poziomie jakości.18
W 2017 r., FDA wydała wytyczne dotyczące rodzaju informacji, które powinny być zawarte w zgłoszeniach aplikacji urządzeń drukowanych w 3D, w tym dla urządzeń dopasowanych do pacjenta, takich jak protezy stawów i implanty czaszkowe. Dokument ten reprezentuje wstępne przemyślenia FDA i dostarcza informacji na temat urządzeń i procesu produkcyjnego oraz kwestii związanych z testowaniem.19 Jednakże wytyczne nie odnoszą się konkretnie do produkcji w punktach opieki medycznej, co stanowi potencjalnie istotną lukę, biorąc pod uwagę szybkie wchłanianie drukarek 3D przez szpitale w ciągu ostatnich kilku lat. FDA zatwierdziła również oprogramowanie, które jest specjalnie przeznaczone do generowania modeli 3D anatomii pacjenta;20 jednakże, to do rzeczywistej placówki medycznej należy wykorzystanie tego oprogramowania w zakresie jego przeznaczenia – i jego prawidłowe wykorzystanie.
Aczkolwiek konkretne wytyczne FDA nie istnieją jeszcze dla druku 3D w domenach leków lub leków biologicznych, produkty te podlegają regulacji w ramach istniejących ścieżek poprzez Centrum Oceny i Badań Leków (CDER) lub Centrum Oceny i Badań Biologicznych (CBER). Każdy typ produktu wiąże się z unikalnymi wyzwaniami regulacyjnymi, które są oceniane przez oba ośrodki. Biuro Jakości Farmaceutycznej CDER prowadzi własne badania w celu zrozumienia potencjalnej roli druku 3D w opracowywaniu leków i koordynuje współpracę z producentami farmaceutycznymi w celu wykorzystania tej technologii.21 CBER współdziałało również z interesariuszami, którzy badają wykorzystanie druku 3D dla materiałów biologicznych, takich jak tkanki ludzkie. W 2017 r. były komisarz FDA Scott Gottlieb powiedział, że FDA planuje dokonać przeglądu kwestii regulacyjnych związanych z bioprintingiem, aby sprawdzić, czy dodatkowe wytyczne byłyby konieczne poza ramami regulacyjnymi dla produktów medycyny regeneracyjnej.22 Jednak nie pojawiły się żadne późniejsze aktualizacje tego przeglądu.
W przypadku medycznego druku 3D, który występuje poza zakresem regulacji FDA, istnieje niewielki formalny nadzór. Państwowe komisje lekarskie mogą być w stanie sprawować pewien nadzór, jeśli drukowanie 3D przez konkretnego dostawcę naraża pacjentów na ryzyko; jednakże komisje te zazwyczaj reagują na złożone skargi, a nie prowadzą proaktywnych dochodzeń. Przynajmniej jedna medyczna organizacja zawodowa, Radiological Society of North America (Północnoamerykańskie Towarzystwo Radiologiczne), wydała wytyczne dotyczące wykorzystania druku 3D w miejscu opieki, które zawierają zalecenia dotyczące tego, w jaki sposób konsekwentnie i bezpiecznie wytwarzać wydrukowane w 3D modele anatomiczne generowane na podstawie obrazowania medycznego, jak również kryteria klinicznej stosowności wykorzystania wydrukowanych w 3D modeli anatomicznych do celów diagnostycznych.23 Inne stowarzyszenia zawodowe mogą pójść w ślady FDA, ponieważ druk 3D staje się coraz częstszy w zastosowaniach klinicznych; jednakże takie wytyczne nie mają mocy regulacji.
Wyzwania dla nadzoru FDA
Druk 3D przedstawia wyjątkowe możliwości dla badań biomedycznych i rozwoju produktów medycznych, ale stwarza również nowe zagrożenia i wyzwania w zakresie nadzoru, ponieważ pozwala na zdecentralizowaną produkcję wysoce zindywidualizowanych produktów – nawet produktów wysokiego ryzyka, takich jak urządzenia do implantacji – przez organizacje lub osoby, które mogą mieć ograniczone doświadczenie z przepisami FDA. Agencja jest odpowiedzialna za zapewnienie, że producenci stosują się do dobrych praktyk produkcyjnych i że produkty, które tworzą, spełniają ustawowe wymagania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. W przypadku stosowania przez zarejestrowanych producentów leków, środków biologicznych lub urządzeń w scentralizowanych zakładach podlegających inspekcji FDA, druk 3D nie różni się od innych technik produkcyjnych. W szczególności w odniesieniu do druku 3D urządzeń medycznych, personel FDA stwierdził, że „nadrzędnym poglądem jest to, że jest to technologia produkcyjna, a nie coś egzotycznego z tego, co widzieliśmy wcześniej. „24
Jednakże, gdy druk 3D jest wykorzystywany do produkcji produktu medycznego w punkcie opieki, odpowiedzialność za nadzór może stać się mniej jasna. Nie jest jeszcze jasne, w jaki sposób agencja powinna dostosować swoje wymagania regulacyjne, aby zapewnić, że te wydrukowane w 3D produkty są bezpieczne i skuteczne dla ich zamierzonego zastosowania. FDA nie reguluje bezpośrednio praktyki lekarskiej, która jest nadzorowana głównie przez państwowe rady lekarskie. Jurysdykcja agencji obejmuje raczej produkty medyczne. W niektórych scenariuszach klinicznych, w których druk 3D może być wykorzystywany, takich jak drukowanie modelu anatomicznego, który jest używany do planowania operacji, lub być może pewnego dnia drukowanie tkanki ludzkiej do przeszczepu, rozróżnienie pomiędzy produktem a praktyką nie zawsze jest łatwe do rozróżnienia.
W uznaniu tej złożoności, Centrum Urządzeń i Zdrowia Radiologicznego FDA opracowuje ramy oparte na ryzyku, które obejmują pięć potencjalnych scenariuszy, w których druk 3D może być wykorzystywany do wytwarzania urządzeń medycznych w miejscu opieki. (Patrz Tabela 1.)25
Tabela 1. Conceptual Framework for 3D Printing at the Point of Care
| Scenariusz | Opis |
|---|---|
| A) Drukowanie 3D minimalnego ryzyka przez pracownika służby zdrowia | Urządzenia objęte tym scenariuszem stanowiłyby minimalne ryzyko szkody dla pacjentów. Ten standard musi jeszcze zostać zdefiniowany przez FDA, ale może obejmować modele wykorzystywane do edukacji pacjentów lub doradztwa. |
| B) Wyrób zaprojektowany przez producenta przy użyciu zwalidowanego procesu: system „pod klucz” | W ramach tego scenariusza producenci sprzedawaliby gotowy do użycia pakiet lub system do punktu opieki medycznej, najprawdopodobniej obejmujący oprogramowanie, sprzęt i parametry procesu. Producent musiałby uzyskać zgodę FDA na użycie swojego produktu w punkcie opieki zdrowotnej, co wymagałoby wykazania, że specyfikacje produktu mogą być spełnione, gdy jest on drukowany 3D przez użytkownika końcowego. Zakład opieki zdrowotnej byłby odpowiedzialny za drukowanie produktu zgodnie z zatwierdzonymi lub zatwierdzonymi specyfikacjami producenta oraz za używanie produktu zgodnie z jego zatwierdzonym lub zatwierdzonym przeznaczeniem. |
| C) Wyrób zaprojektowany przez producenta z zastosowaniem zwalidowanego procesu: dodatkowe wymagania dotyczące zdolności personelu medycznego | Jest to scenariusz podobny do poprzedniego, z tym wyjątkiem, że punkt opieki zdrowotnej może być poddany bardziej złożonym procesom produkcyjnym lub po wydrukowaniu. Zatwierdzony lub zatwierdzony wyrób będzie prawdopodobnie posiadał etykietę zawierającą dodatkowe instrukcje dla użytkownika końcowego, a proces zatwierdzania może również obejmować wymagania dotyczące testów i szkoleń na miejscu u producenta w celu ułatwienia odpowiedniego drukowania 3D przez placówkę opieki zdrowotnej. Placówka potrzebowałaby również przeszkolonego personelu i odpowiedniego sprzętu. |
| D) Producent jest zlokalizowany w punkcie opieki | Ten scenariusz miałby miejsce, gdy producent urządzenia jest zlokalizowany w tym samym punkcie opieki zdrowotnej lub tak blisko, jak to możliwe. Producent byłby odpowiedzialny za większość lub wszystkie aspekty druku 3D, w tym za korzystanie z własnego personelu i sprzętu. |
| E) Placówka opieki zdrowotnej staje się producentem | Punkt opieki zdrowotnej, który chce drukować urządzenia poza klasyfikacją minimalnego ryzyka, ale chce mieć kontrolę nad własnymi działaniami, byłby objęty tym scenariuszem. Zakład opieki zdrowotnej stałby się producentem druku 3D, a zatem prawdopodobnie byłby odpowiedzialny za wszystkie wymogi regulacyjne oraz za rozwój, projektowanie i testowanie urządzeń. |
Źródła: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balancing innovation and safety at the point of care
Pytania pozostają związane z każdym scenariuszem regulacyjnym dotyczącym wytwarzania w punktach opieki. Na przykład, nie jest jasne, w jaki sposób „minimalne ryzyko” powinno być oceniane lub określane. Czy tylko wyroby klasy I powinny być uważane za minimalne ryzyko, czy też określenie to jest niezależne od klasyfikacji? Czy stosowanie poza wskazówkami jest uważane za minimalne ryzyko? W scenariuszach zakładających ścisłą współpracę między producentem wyrobów a placówką opieki zdrowotnej, takich jak scenariusze B i C, kto ponosi odpowiedzialność prawną w przypadkach, w których pacjenci mogą doznać uszczerbku na zdrowiu? Kto zapewnia jakość urządzenia, biorąc pod uwagę, że konkretne urządzenie wydrukowane w 3D zależy od wielu czynników, które będą się różnić w zależności od placówki opieki zdrowotnej (w tym personelu, sprzętu i materiałów)? Wspólna lokalizacja producenta z placówką opieki zdrowotnej rodzi pytania dotyczące rozróżnienia pomiędzy producentem a placówką, a także obawy związane z odpowiedzialnością. Wreszcie, wiele zakładów opieki zdrowotnej może nie być przygotowanych do spełnienia wszystkich wymogów regulacyjnych niezbędnych dla producentów urządzeń, takich jak przepisy dotyczące systemu jakości.26
W szerszym ujęciu, pojawią się wyzwania związane z określeniem, w jaki sposób FDA powinna rozmieścić swoje ograniczone zasoby w zakresie kontroli i egzekwowania przepisów, szczególnie w miarę jak te technologie staną się bardziej powszechne, a produkcja urządzeń drukowanych w 3D stanie się bardziej zdecentralizowana. Ponadto, w miarę postępu technologii i potencjalnego umożliwienia rozwoju zindywidualizowanych metod leczenia, w tym leków i produktów biologicznych, inne centra FDA będą musiały wypowiedzieć się na temat druku 3D. Agencja może być zmuszona do określenia nowych ram regulacyjnych, które zapewnią bezpieczeństwo i skuteczność tych zindywidualizowanych produktów.
Wniosek
Druk 3D oferuje znaczącą obietnicę w dziedzinie opieki zdrowotnej, w szczególności ze względu na jego zdolność do wytwarzania wysoce zindywidualizowanych produktów w punkcie opieki. Jednakże, scenariusz ten stanowi również wyzwanie dla odpowiedniego nadzoru. W miarę jak druk 3D jest przyjmowany na szerszą skalę, nadzór regulacyjny musi się dostosować, aby dotrzymać kroku i zapewnić, że korzyści płynące z tej technologii przeważają nad potencjalnym ryzykiem.
Endnotes
.