Co powoduje przedłużające się zmęczenie po przebytej mononukleozie zakaźnej i czy mówi nam to coś o zespole przewlekłego zmęczenia?

Wielu lekarzy nie wierzy, że zespół przewlekłego zmęczenia (CFS), czasami nazywany „myalgic encephalomyelitis”, istnieje. Niektórzy wierzą, że jest to nie więcej niż nietypowa forma choroby depresyjnej. Niektórzy uważają, że CFS jest dyskretny warunek, chociaż ostatnie dowody sugerują, że jest heterogeniczny . To sprawia, że odkrycie jego patofizjologii jest niezwykle złożone.

Jeden udany sposób sortowania faktów od fikcji został poprzez wykorzystanie badań kohortowych populacji o wysokim ryzyku rozwoju przedłużonego zmęczenia. Być może jednym z najbardziej owocnych obszarów badań były kohorty poinfekcyjne, szczególnie po zakażeniach wirusem Epsteina-Barr (EBV), które u dorosłych przybierały postać mononukleozy zakaźnej (IM). Opublikowano pięć takich badań kohortowych. Badania te wykazały istnienie dyskretnego zespołu zmęczenia poinfekcyjnego, który nie jest zaburzeniem nastroju. W rzeczywistości wydaje się, że istnieje nie 1, ale 2 zespoły zmęczenia poinfekcyjnego, jeden charakteryzujący się nadmierną ilością snu, a drugi charakteryzujący się bezsennością związaną z bólem mięśni i stawów. Oba zespoły obejmują również słabą koncentrację, drażliwość i opóźnienie psychoruchowe .

Ryzyko albo przedłużonego zmęczenia lub CFS jest ∼5-6 razy większe niż w przypadku innych powszechnych zakażeń górnych dróg oddechowych, takich jak zakażenie Streptococcus pyogenes , i istnieje 10%-12% ryzyko CFS 6 miesięcy po wystąpieniu zakażenia . Ryzyko CFS nie jest specyficzne tylko dla EBV; wykazano, że CFS występuje po zakażeniu parwowirusem, gorączką Q i zakażeniu wirusem Ross River, między innymi.

Więc wydaje się, że zakażenie EBV, gdy występuje jako IM, jest znaczącym czynnikiem ryzyka CFS u dorosłych, z poziomem ryzyka zgodnym z tym, że odgrywa ono pewną rolę etiologiczną. Ale około 90% pacjentów zdrowieje po IM bez rozwoju CFS, sugerując, że EBV może być konieczną, ale niewystarczającą przyczyną CFS w tych przypadkach.

Jakie kofaktory sprawiają, że CFS występuje po IM? Systematyczny przegląd wszystkich badań nad przedłużającym się zmęczeniem wykazał, że brak aktywności fizycznej był najbardziej powtarzalnym czynnikiem prognostycznym. Szczególnie interesujące jest pierwsze badanie kohortowe, które wykazało, że ani przedchorobowe zaburzenia nastroju, ani ostatnie stresujące wydarzenia życiowe nie przewidywały wystąpienia CFS po IM, po skontrolowaniu współwystępujących zaburzeń nastroju. Dla kontrastu, te same czynniki przewidywały wystąpienie choroby depresyjnej po IM, wzmacniając kontrast z zaburzeniami nastroju. Czynnikami predykcyjnymi przedłużającego się zmęczenia 6 miesięcy po wystąpieniu choroby były wczesny wynik dodatni na obecność przeciwciał heterofilnych i dowody na pogorszenie kondycji fizycznej 4 miesiące wcześniej. Nie stwierdzono istotnych związków z żadną inną odpowiedzią immunologiczną na EBV. Żadna inna kohorta nie wykazała przekonujących skojarzeń z odpowiedzią immunologiczną na EBV .

Lloyd i koledzy z Australii współpracowali z Reevesem i kolegami z Centrów Kontroli i Prewencji Chorób, co doprowadziło do badania kohortowego nie 1, ale 3 infekcji wysokiego ryzyka: IM, gorączki Q i zakażenia wirusem Ross River. Populacja była zlokalizowana wokół Dubbo, wiejskiego obszaru w Australii. Praca ta już wykazała, że ryzyko wystąpienia CFS jest mniej więcej takie samo we wszystkich 3 kohortach, z około 1 na 10 osób, u których rozwinie się CFS. Grupa ta nie wykazała również związku pomiędzy CFS a obciążeniem EBV w popłuczynach jamy ustnej. Jedynym znaczącym czynnikiem predykcyjnym CFS była początkowa ciężkość ostrej postaci IM na początku choroby. Dotychczasowa ograniczona baza dowodowa dotycząca istotnych czynników predykcyjnych i skojarzeń prawdopodobnie nie jest związana z pozorną heterogenicznością CFS, ponieważ istnieją co najwyżej 2 pozorne choroby fenotypowe przedłużonego zmęczenia po IM . Bardziej prawdopodobne jest, że jest to związane z poszukiwaniem niewłaściwego czynnika ryzyka w niewłaściwej skali czasowej. Te problemy mogą być przezwyciężone przez metodę używaną przez Cameron et al. w ich badaniu tej samej kohorty przedstawionej w tym wydaniu Dziennika .

Cameron i współpracownicy użyli zagnieżdżonego badania case-control z kohorty Dubbo osób zakażonych EBV, aby zbadać ekspresję genów w czasie, szukając stowarzyszeń i przewidywań u tych pacjentów z przedłużonym zmęczeniem. Badanie było nowatorskie i może dostarczyć środków do zrozumienia patofizjologii złożonych zespołów, takich jak zespół poinfekcyjnego zmęczenia.

Autorzy znaleźli 35 genów, które były nieprawidłowo wyrażone w czasie u osób z przedłużającym się niepełnosprawnym zmęczeniem. Stwierdzono, że więcej genów jest związanych ze zmęczeniem i oddzielnie z bólem mięśniowo-szkieletowym. Zidentyfikowane geny nie miały wyraźnie spójnego wzorca funkcji, ale niektóre geny były związane ze ścieżkami transdukcji sygnału, wiązaniem jonów metali i aktywnością kanałów jonowych. Nie zidentyfikowano spójnej tkanki docelowej. Chociaż analiza skupień była dość dokładna w różnicowaniu przypadków od osób z grupy kontrolnej wkrótce po wystąpieniu infekcji, nie było możliwe różnicowanie 6 miesięcy po wystąpieniu.

Mocne strony tego badania obejmują jego podłużny projekt kohortowy i powtarzane pomiary. Chociaż żaden ze zidentyfikowanych genów nie został wcześniej znaleziony w badaniach ekspresji genów w CFS, może to wynikać z heterogenności CFS. Autorzy przyznają to, ale wskazują, że istniał wzór w znalezionych genach, które są ważne w odpowiedzi immunologicznej i funkcji neuronów.

Słabe strony badania obejmują małą liczbę badanych (z prawdopodobnymi błędami typu I), brak dopasowania według płci i brak walidacji przez analizę łańcuchowej reakcji polimerazy w czasie rzeczywistym messenger RNA. Nie możemy być pewni, że ekspresja genów w limfocytach odzwierciedla ekspresję genów w innych tkankach, takich jak mózg. Ponieważ ekspresja genów zmienia się szybko i w odpowiedzi na zmiany behawioralne, brak replikacji wyników poprzednich badań nie jest niespodzianką.

Co możemy wywnioskować z tego badania? Ekspresja genów może być może pomóc nam zidentyfikować szlaki zaangażowane w patofizjologii złożonych zespołów, takich jak CFS. Badanie bardziej jednorodnych populacji, takich jak osoby z kohort zakaźnych wysokiego ryzyka, jest bardziej prawdopodobne, aby zidentyfikować patologię leżącą u podstaw, ale duże kohorty są potrzebne, aby zrobić postęp. Będzie to wymagało dużych, wieloośrodkowych badań kohortowych z podłużnymi pomiarami ekspresji genów. Alternatywą jest albo poszukiwanie korelacji z mniej zmiennymi genetycznymi, takimi jak polimorfizmy pojedynczych nukleotydów, albo testowanie hipotez poprzez bezpośredni pomiar procesów biologicznych, które są związane z wcześniej obserwowanymi nieprawidłowościami, takimi jak architektura snu, interocepcja (percepcja trzewna), brak aktywności i funkcjonalny układ odpornościowy.