Dwóch niezależnych recenzentów przeprowadziło niezależne wyszukiwanie w PubMed 20 lipca 2018 r., używając terminów wyszukiwania „cgrp” AND „cardiovascular system” OR „cardiovascular” AND „system”. To wyszukiwanie wygenerowało 1585 abstraktów, które zostały przejrzane niezależnie, a artykuły zostały wybrane na podstawie istotności dla obecnego tematu. Rozbieżności między badaczami były ponownie sprawdzane i, jeśli było to konieczne, dyskutowane z trzecim badaczem, aż do osiągnięcia konsensusu. Każdy autor dodał dodatkowe prace, jeśli było to konieczne, w swojej sekcji. Ostateczna lista piśmiennictwa została stworzona na podstawie oryginalności i znaczenia dla tematu tego przeglądu.
Peptyd związany z genem kalcytoniny i receptory CGRP
CGRP, peptyd o 37 resztach aminokwasowych, występuje u ludzi w dwóch izoformach, α i βCGRP, znanych jako CGRP I i II. Alternatywny splicing genu CACL1 (gen kalcytoniny) prowadzi do powstania, najbardziej widocznej w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, αCGRP. Transkrypcja genu CACLII prowadzi do powstania βCGRP, najliczniej występującego w jelitowym układzie czuciowym. αCGRP i βCGRP wykazują > 90% homologii u ludzi (przy czym tylko trzy aminokwasy różnią się między sobą). Logiczne jest zatem, że ich aktywność biologiczna jest podobna. CGRP ulega ekspresji w obwodowym układzie nerwowym w cienkich niezmielinizowanych włóknach C, a także w licznych miejscach w ośrodkowym układzie nerwowym. Synteza i uwalnianie CGRP może być wywołane przez aktywację podrodziny 1 członka TRPV1 (ang. transient receptor potential vanilloid subfamily member 1). Jeden z ligandów TRPV1, kapsaicyna, został po raz pierwszy użyty do wykazania uwalniania CGRP z neuronów czuciowych. Jednak w syntezie i uwalnianiu CGRP pośredniczy wiele czynników, które wciąż są badane.
CGRP działa poprzez aktywację wielu receptorów. Funkcjonalny receptor CGRP składa się z trzech elementów: receptora kalcytoninopodobnego (CLR), białka składowego receptora (RCP), które określa białko G, z którym wiąże się receptor, oraz białka modyfikującego aktywność receptora 1 (RAMP1). RCP łączy receptor z wewnątrzkomórkową ścieżką sygnalizacyjną opartą na białku C, która zwiększa poziom cyklicznego adenozyno-monofosforanu (cAMP). Uaktualniona klasyfikacja i nomenklatura peptydów i receptorów z rodziny kalcytoniny/CGRP znajduje się w Tabeli 1. Receptory CGRP są również obecne na komórkach mięśni gładkich ludzkich tętnic czaszkowych i wieńcowych. Nie jest jasne, czy istnieje różnica w ekspresji receptorów CGRP między tętnicami czaszkowymi i wieńcowymi, ale badania funkcjonalne sugerują większą ekspresję receptorów CGRP w tętnicach czaszkowych. Komponenty receptorowe dla CGRP zostały również zidentyfikowane w zwoju trójdzielnym, korze mózgowej, hipokampie, wzgórzu, podwzgórzu, pniu mózgu, rdzeniu kręgowym i móżdżku. W związku z tym CGRP prawdopodobnie ma działanie zarówno neuronalne, jak i naczyniowe.
Dysfunkcja śródbłonka i CGRP u migrenowców
Opisano różne mechanizmy naczyniowe w celu wyjaśnienia roli CGRP w rozszerzaniu naczyń obwodowych. Obecność niezależnego od NO i śródbłonka szlaku, który prowadzi do relaksacji naczyń, została zaobserwowana w komórkach mięśni gładkich większości tkanek. CGRP ma jednak również zdolność do stymulowania produkcji NO poprzez działanie poprzez receptor zlokalizowany na śródbłonku. Ten zależny od śródbłonka szlak relaksacji prowadzi do akumulacji cAMP i produkcji NO poprzez sygnalizację śródbłonkowej kinazy białkowej A/śródbłonkowej syntazy NO (PKA/eNOS). Ostatecznie NO dyfunduje do przylegających komórek mięśni gładkich i aktywuje cyklazę guanylanową. Prowadzi to ostatecznie do produkcji cGMP i rozkurczu naczyń. Rola śródbłonka w patofizjologii migreny jest nadal dyskutowana. Niektóre badania wskazują, że migreny mają upośledzoną funkcję tętnic i śródbłonka w porównaniu do osób nie cierpiących na migrenę. Z drugiej strony, ostatnie badania sugerują, że udział śródbłonka w indukowanej przez CGRP wazodylatacji może nie być znaczący. W rzeczywistości, wrażliwość mikronaczyń skórnych na donory śródbłonkowe i nieśródbłonkowe, w tym CGRP, nie wykazała różnicy między grupą pacjentów z migreną w porównaniu z grupą kontrolną. Spekuluje się, że zmiany na poziomie śródbłonka mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka (około 50%) kilku chorób sercowo-naczyniowych, takich jak udar niedokrwienny i krwotoczny, dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego, co zaobserwowano w kilku badaniach, w których porównywano migrenowców (z aurą) z niemigrenowcami.
Fizjologiczny i patologiczny wpływ CGRP na układ sercowo-naczyniowy
Uwolnienie CGRP indukuje relaksację komórek mięśni gładkich w wyniku wzrostu cAMP i prowadzi do aktywacji kinazy białkowej A, która fosforyluje i otwiera kanały potasowe . W naczyniach krwionośnych CGRP działa jako niezwykle silny wazodylatator w porównaniu do kilku znanych wazodylatatorów, takich jak histamina, prostaglandyna E2 i substancja P. Mimo to CGRP wydaje się nie mieć kluczowej roli w fizjologicznej regulacji systemowego ciśnienia krwi. Na przykład, blokowanie CGRP nie wpływa na systemowe ciśnienie krwi u zdrowych ochotników. W sercu, CGRP jest zlokalizowany w czuciowych włóknach nerwowych i wokół tętnic obwodowych. Istnieją specyficzne miejsca wiązania dla CGRP związane z pobudzeniem aktywności cyklazy adenylanowej, bardziej skoncentrowane w przedsionku . Zarówno u szczurów, jak i u ludzi, oprócz działania rozszerzającego naczynia krwionośne, wykazano, że dożylne podanie CGRP wywołuje dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe na serce. W warunkach fizjologicznych CGRP może działać na poziomie bardziej lokalnym, regulując reaktywność naczyń krwionośnych i chroniąc narządy przed urazami. CGRP może więc pełnić rolę ochronną dla układu sercowo-naczyniowego. W sytuacjach patofizjologicznych, takich jak nadciśnienie tętnicze, poczyniono sprzeczne obserwacje. Zarówno obniżone, podwyższone, jak i niezmienione stężenie CGRP w osoczu obserwowano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Chociaż CGRP nie wydaje się być zaangażowany w fizjologiczną regulację ciśnienia krwi, to pełni on rolę ochronną przed rozwojem nadciśnienia. Wywiera on swoje działanie głównie bezpośrednio na komórki mięśni gładkich w ścianie naczynia, przede wszystkim w mikrokrążeniu, które jest odpowiedzialne za większość obwodowego oporu naczyniowego, a tym samym za ciśnienie krwi .
Co więcej, CGRP podawany dożylnie pacjentom z zastoinową niewydolnością serca poprawił kurczliwość mięśnia sercowego bez żadnej spójnej zmiany ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca . CGRP wywiera korzystny wpływ na fizjologiczny przerost mięśnia sercowego, pomagając sercu odróżnić fizjologiczne, wywołane ćwiczeniami stresy od patologicznych .
W dodatku CGRP może odgrywać ważną rolę w pośredniczeniu w niedokrwiennym kondycjonowaniu wstępnym, zjawisku, w którym tkanka staje się odporna na szkodliwe skutki długotrwałego niedokrwienia. Kapsaicyna, która wywołuje uwalnianie CGRP z nerwów czuciowych, chroni przed uszkodzeniem mięśnia sercowego w wyniku niedokrwienia-reperfuzji w izolowanym perfundowanym sercu szczura. Co więcej, wstępne podawanie CGRP przez 5 min wywołuje znaczący efekt ochronny w niedokrwionym mięśniu sercowym, na co wskazuje poprawa funkcji mięśnia sercowego po niedokrwieniu, zmniejszenie częstości występowania arytmii komorowych i osłabienie uwalniania kinazy fosforanowo-kreatynowej. Niektóre badania sugerują również, że ochronna rola CGRP przed niedokrwieniem może wynikać z indukowanej wazodylatacji. W warunkach niedokrwienia mózgu może on zmniejszać rozległość strefy zawału, natomiast w przypadku krwotoku podpajęczynówkowego istnieją dowody na to, że CGRP chroni przed skurczem naczyń mózgowych. CGRP może działać ochronnie również w przypadku przewlekłej choroby naczyniowo-mózgowej (wywołanej obustronnym zwężeniem tętnicy szyjnej) oraz następującego po niej uszkodzenia neuronów i upośledzenia funkcji poznawczych.
Różnice płciowe i patofizjologia CGRP
Stężenie CGRP w osoczu jest wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Korzyści sercowo-naczyniowe CGRP, takie jak działanie rozszerzające naczynia krwionośne i hipotensyjne na tętnice oraz pozytywne działanie inotropowe na mięsień sercowy są silnie uzależnione od wahań poziomu hormonów płciowych u kobiet. Ponadto, receptory hormonów płciowych znajdują się w układzie trójdzielno-naczyniowym i sercowo-naczyniowym, dlatego prawdopodobne jest, że istnieje interakcja między żeńskimi hormonami płciowymi a CGRP, ale dokładny mechanizm nadal nie jest w pełni zrozumiały. W modelach zwierzęcych samice miały wyższy poziom CGRP w meduli i niższą ekspresję CLR, RAMP1 i RCP-encoding mRNA w tkankach, w porównaniu z samcami, co sugeruje, że synteza, ekspresja lub uwalnianie receptorów CGRP w układzie trójdzielno-naczyniowym może być regulowane przez wahania żeńskich hormonów płciowych. Liczne badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że cykliczne wahania hormonów jajnikowych (głównie estrogenów) modulują CGRP zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Należy więc sądzić, że szczególnie samice są wrażliwe na efekty terapeutyczne blokady CGRP, ale także na działania niepożądane. W praktyce klinicznej warto byłoby wiedzieć, czy kobiety migrenowcy mają dodatkowo zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, jeśli przepisuje się im przeciwciała monoklonalne CGRP w leczeniu migreny. W przyszłych badaniach należy ocenić ewentualne różnice między płciami w korzyściach i szkodliwości leków działających na CGRP i jego receptor.
Blokowanie CGRP
Blokadę układu CGRP uzyskano za pomocą różnych cząsteczek: niepeptydowych antagonistów CGRP zwanych również „gepantami” (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), przeciwciała monoklonalne przeciwko CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) oraz przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi CGRP (erenumab).
Gepanty wykazały skuteczność w łagodzeniu migreny w badaniach klinicznych i nie powodują bezpośredniego zwężenia naczyń krwionośnych. Jednak olcegepant musiał być podawany dożylnie z powodu jego niskiej doustnej biodostępności. Zachęcony skutecznością blokowania CGRP w leczeniu migreny, opracowano przeciwciała monoklonalne zdolne do blokowania albo CGRP, albo jego receptora. Przeciwciała CGRP mają wolniejszy początek działania w porównaniu z antagonistami receptora CGRP, co jest zgodne z koncepcją wolniejszej penetracji do przestrzeni śródmiąższowej tkanki mięśni gładkich naczyń. Zahamowanie jest widoczne po tygodniu od podania. Ponadto przeciwciała CGRP mogą wymiatać CGRP przez okres do 1,5 miesiąca .
Krótkoterminowe skutki blokowania CGRP
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe krótkoterminowej blokady CGRP zostało szeroko zbadane zarówno dla antagonistów CGRP, jak i dla przeciwciał monoklonalnych. W modelach zwierzęcych, kilka badań przeprowadzonych na niepeptydowych antagonistach CGRP-R (olcegepant) udowodniło, że krótkoterminowa blokada CGRP nie ma wpływu na parametry hemodynamiczne, takie jak częstość akcji serca, ciśnienie krwi, rzut serca, przepływ wieńcowy lub nasilenie niedokrwienia, obserwowane u różnych gatunków zwierząt. Antagonizm CGRP jest bezpieczny u zdrowych ochotników; w jednym z badań wykazano, że podanie telcagepantu w dawce ponadterapeutycznej nie wywoływało zwężenia naczyń zarówno w obwodowym, jak i centralnym łożysku naczyniowym u zdrowych mężczyzn. Ponadto lek ten nie wpływał na czas ćwiczeń na bieżni u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową.
Badania kliniczne pojedynczych dawek doustnego telcagepantu podawanego w ostrym leczeniu migreny wykazały całkowity brak działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z migreną. Zarejestrowano jedynie niewielkie działania niepożądane (suchość w ustach, senność, zawroty głowy, nudności, zmęczenie) .
Ponieważ okres półtrwania przeciwciał monoklonalnych jest dłuższy (21-50 dni) niż niepeptydowych antagonistów CGRP, blokada CGRP ma dłuższy czas trwania. U szczurów przeciwciała blokujące CGRP hamują neurogenną wazodylatację, co potwierdza rolę tych cząsteczek w leczeniu migreny, ale nie obserwowano wpływu na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze krwi. Podobne wyniki uzyskano stosując fremanezumab u małp, gdzie oceniano wpływ pojedynczych lub wielokrotnych (raz w tygodniu przez 14 tygodni) iniekcji na parametry układu sercowo-naczyniowego. W obu sytuacjach nie obserwowano istotnych zmian parametrów EKG, częstości akcji serca i skurczowego ciśnienia krwi. W innym badaniu zdrowe kobiety w wieku powyżej 40 lat (średnia wieku 56 lat) były monitorowane przez 24 tygodnie po podaniu pojedynczej dawki fremanezumabu w różnych dawkach. Nie zarejestrowano zmian w parametrach EKG, częstości akcji serca ani ciśnienia krwi .
Dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji z badań klinicznych są zachęcające dla przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP w leczeniu zarówno migreny epizodycznej, jak i przewlekłej. Wszystkie zakończone dotychczas badania kliniczne II i III fazy dla czterech opracowanych przeciwciał monoklonalnych nie wykazały żadnych problemów bezpieczeństwa dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Należy podkreślić, że pacjenci rekrutowani do badań klinicznych byli młodzi (przedział wiekowy 18-65 lat, średnia około 40 lat), zazwyczaj bez istotnych chorób układu sercowo-naczyniowego. Dlatego też profil bezpieczeństwa tej klasy leków u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wymaga szczególnego omówienia. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo w celu zbadania wpływu erenumabu na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową. W szczególności oceniano wpływ dawki leku (wlew dożylny 140 mg) na czas wysiłku podczas testu na bieżni ruchomej. Nie zaobserwowano pogorszenia testu wysiłkowego, więc uznali, że hamowanie receptora CGRP nie pogarsza niedokrwienia mięśnia sercowego. Jeden z głównych zarzutów wobec tego badania dotyczy wybranej populacji, która składała się z osób nie cierpiących na migrenę; dane wskazują, że osoby cierpiące na migrenę są narażone na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dlatego bezpieczeństwo stosowania przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP u migrenowców może być inne niż w populacji ogólnej. Dodatkowo, w tym badaniu większość pacjentów (80%) stanowili mężczyźni, podczas gdy migrena występuje częściej u kobiet. Jak wcześniej omówiono, hormony płciowe wpływają na aktywność CGRP na ton naczyniowy, a kobiety migreny są w grupie zwiększonego ryzyka zawału mięśnia sercowego, prawdopodobnie narażając je na szczególną wrażliwość na blokadę CGRP .
Długoterminowe efekty blokowania CGRP
Badania przedrejestracyjne są w większości przypadków ograniczone do maksymalnie 6 miesięcy. Biorąc pod uwagę rolę CGRP w fizjologii i patofizjologii układu sercowo-naczyniowego, takie ramy czasowe mogą być niewystarczające, aby wykluczyć efekty blokady w dłuższej perspektywie. Opublikowano tylko jeden artykuł dotyczący badania trwającego dłużej niż 6 miesięcy z zastosowaniem leków anty-CGRP. W analizie śródokresowej po roku rozszerzenia badania z otwartą etykietą dotyczącego erenumabu (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) wśród 383 uczestników, u których ekspozycja na lek trwała przez medianę 575 dni, odnotowano jeden przypadek zgonu 52-letniego mężczyzny z istniejącymi wcześniej czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, otyłość, wywiad rodzinny) i pośmiertnymi dowodami na ciężką miażdżycę naczyń wieńcowych oraz stosowanie leków sympatykomimetycznych. Przypadek przemijającego niedokrwienia mięśnia sercowego wywołanego wysiłkiem fizycznym podczas testu na bieżni ruchomej był związany z przyjęciem sumatryptanu 4 godziny przed zdarzeniem. Biorąc pod uwagę obecność czynników zakłócających, te zdarzenia niepożądane mogą nie być związane z leczeniem. Ograniczeniem badania jest jednak brak grupy placebo, co utrudnia odróżnienie spontanicznie występujących zdarzeń niepożądanych od zdarzeń niepożądanych spowodowanych erenumabem.
We wszystkich opublikowanych badaniach krótko- i długoterminowych badacze nie zaobserwowali żadnego efektu hipertensyjnego leków anty-CGRP, nie zaobserwowano również żadnych negatywnych skutków dotyczących rozwoju lub nasilenia niewydolności serca, chociaż to ostatnie zagadnienie nie zostało szczegółowo omówione, nie prowadzono specyficznego monitorowania i nie jest jasne, czy jakikolwiek pacjent z niewydolnością serca był leczony. Ponadto ramy czasowe mogą być niewystarczające do zaobserwowania klinicznego efektu remodelingu narządów.
W odniesieniu do ryzyka mózgowo-naczyniowego związanego z lekami anty-CGRP, ze wszystkich dotychczas zakończonych badań nie wyłoniły się żadne kwestie bezpieczeństwa.