Rationale for electrical stimulation of the carotid baroreflex for hypertension therapy
Badania kliniczne przeprowadzone w latach 60. XX wieku podważyły koncepcję, że centralne resetowanie jest ważnym mechanizmem zmniejszającym tłumienie aktywności współczulnej podczas przewlekłego wzrostu ciśnienia tętniczego. W tym dziesięcioleciu zaprojektowano różne urządzenia medyczne w celu aktywacji szyjnego odruchu barycznego poprzez elektryczną stymulację aferentów baroreceptorów z zamiarem obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem, u których ciśnienie tętnicze nie było odpowiednio kontrolowane za pomocą leków (Schwartz i in., 1967; Tuckman i in., 1968; Lohmeier i in., 2005a). Chociaż wynikom tych wczesnych badań brakowało rygoru wymaganego w obecnych badaniach klinicznych, sugerowały one, że długotrwała elektryczna stymulacja szyjnego odruchu barycznego może przewlekle zmniejszać nasilenie nadciśnienia tętniczego. Jednakże, pomimo tych zachęcających wyników, to podejście do leczenia nadciśnienia zostało zarzucone, ponieważ technologia była zbyt prymitywna, aby osiągnąć wiarygodną trwałą aktywację odruchu baroreceptorowego i przewlekłą odpowiedź przeciwnadciśnieniową, szczególnie przy braku działań niepożądanych, w tym zewnętrznej stymulacji mięśni i nerwów, bólu i dysfonii. Co więcej, był to również moment, w którym kilka nowych leków przeciwnadciśnieniowych stawało się dostępnych dla klinicystów w leczeniu nadciśnienia.
Od czasu tych wczesnych badań sprzed ponad 50 lat w leczeniu nadciśnienia opracowano wiele klas leków o zróżnicowanym działaniu. Biorąc pod uwagę udowodniony sukces terapii farmakologicznej w obniżaniu ciśnienia tętniczego i zmniejszaniu związanych z nim niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych nadciśnienia tętniczego, wydaje się, że odrodzenie zainteresowania aktywacją szyjnego odruchu barycznego w leczeniu nadciśnienia tętniczego nie jest właściwe. Impulsem do podjęcia aktualnych badań klinicznych z zastosowaniem aktywacji szyjnego odruchu barycznego w terapii nadciśnienia tętniczego były trzy czynniki. Po pierwsze, pomimo dostępności terapii farmakologicznych, odsetek pacjentów uzyskujących odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego pozostaje niedopuszczalnie niski (Chobanian i in., 2003; Calhoun i in., 2008). Podczas gdy niepowodzenie w osiągnięciu odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego może być w dużej mierze spowodowane niedostatecznym stosowaniem odpowiedniej terapii farmakologicznej i nieprzestrzeganiem zaleceń przez pacjenta, u niektórych pacjentów ciśnienie tętnicze jest nadal niekontrolowane pomimo stosowania optymalnych schematów leczenia. U tych pacjentów występuje nadciśnienie oporne na leczenie (Chobanian i in., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun i in., 2008). Chociaż stosowano różne definicje, ostatnie oświadczenie American Heart Association określiło oporne nadciśnienie w następujący sposób: „ciśnienie krwi, które pozostaje powyżej wartości docelowej pomimo jednoczesnego stosowania 3 leków przeciwnadciśnieniowych z różnych klas leków”. „W idealnym przypadku jednym z tych 3 leków powinien być diuretyk, a wszystkie leki powinny być przepisywane w optymalnych dawkach (Calhoun et al., 2008). Chociaż prawdziwa częstość występowania opornego nadciśnienia nie jest znana, nie jest ono rzadkie. W niedawnym badaniu dużej kohorty (68 045 osób) leczonych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z hiszpańskiego rejestru ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi, ~ 8% pacjentów zostało sklasyfikowanych jako osoby z prawdziwie opornym nadciśnieniem po wyeliminowaniu osób z „efektem białego płaszcza” (De la Sierra i in., 2011). Jest to porównywalne z obecnym najlepszym oszacowaniem częstości występowania opornego nadciśnienia w USA na 9% (Persell, 2011). Dlatego u tych pacjentów istnieje zapotrzebowanie na nową opcję leczenia obniżającego ciśnienie tętnicze, taką jak aktywacja baroreceptorów.
Po drugie, obecne badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo terapii aktywacji baroreceptorów (baroreflex activation therapy, BAT) w leczeniu opornego nadciśnienia tętniczego nie byłyby możliwe bez rozwoju nowoczesnej technologii urządzeń do aktywacji baroreceptorów. Jak już wcześniej szczegółowo opisano (Lohmeier i wsp., 2005a), ta nowoczesna technologia pozwoliła przezwyciężyć ograniczenia techniczne napotkane we wczesnych próbach klinicznych wykorzystujących elektryczną stymulację baroreceptorów szyjnych. W obecnym podejściu do aktywacji baroreceptorów przez system Rheos (CVRx, Inc.), elektrody stymulujące są implantowane w przestrzeni okołonaczyniowej wokół każdej zatoki szyjnej, a nie wokół nerwu zatokowego, jak w niektórych wczesnych badaniach. Eliminuje to zasadniczo możliwość uszkodzenia nerwu zatokowego i prawdopodobieństwo aktywacji aferentów chemoreceptorów ciała szyjnego, które wraz z włóknami baroreceptorów są obecne w nerwie zatokowym. Poprzez zwiększenie aktywności współczulnej i częstości oddechów można oczekiwać, że aktywacja aferentów chemoreceptorów ograniczy skuteczność terapeutyczną aktywacji baroreceptorów i utrudni interpretację odpowiedzi baroreceptorów. Dodatkowo, problemy zgłaszane we wczesnych badaniach związane z zewnętrzną stymulacją nerwów i mięśni zostały rozwiązane dzięki postępowi technologicznemu w konstrukcji elektrod, które umożliwiają zlokalizowaną stymulację baroreceptorów szyjnych. Innym ograniczeniem we wczesnych badaniach była niemożność osiągnięcia spójnej, zindywidualizowanej kontroli poziomu i charakterystyki aktywacji baroreceptorów, ponieważ dostarczanie prądu elektrycznego do elektrod było albo wewnętrznie ustalone, albo kontrola zewnętrzna była zawodna. W obecnym systemie Rheos, wszczepiany wewnętrznie, miniaturowy generator impulsów jest całkowicie programowalny zewnętrznie za pomocą sterowania częstotliwością radiową. Pozwala to na kontrolowane dostarczanie prądu przez cały dzień, łącznie z możliwością zapewnienia indywidualnego schematu aktywacji baroreceptorów w dzień i w nocy. Dodatkową pożądaną cechą systemu Rheos jest to, że reakcje na ciśnienie krwi są zależne od dawki i łatwe do kontrolowania. Wreszcie, dzięki samej naturze implantu, to oparte na urządzeniu podejście do terapii przeciwnadciśnieniowej gwarantuje przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.
Po trzecie, ostatnie długoterminowe badania eksperymentalne przeprowadzone na przewlekle oprzyrządowanych zwierzętach dostarczyły silnych fizjologicznych przesłanek do kontynuowania obecnych badań klinicznych w celu oceny skuteczności aktywacji baroreceptorów w terapii nadciśnienia (Lohmeier i in., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Do końca XX wieku panował dogmat, oparty przede wszystkim na badaniach ostrych, że odruch baroreceptorowy nie ma znaczenia w długoterminowej kontroli ciśnienia tętniczego, ponieważ całkowicie resetuje się do panującego poziomu ciśnienia tętniczego (Cowley, 1992). Jednakże na przełomie wieków dokonano szeregu obserwacji doświadczalnych na przewlekle oprzyrządowanych zwierzętach, które podważyły ten paradygmat. Co najważniejsze, badania te wykazały trwałe tłumienie aktywności współczulnych nerwów nerkowych (RSNA) przez odruchy baroreceptorowe i związany z tym wzrost funkcji wydalniczej nerek w eksperymentalnych modelach nadciśnienia (Carroll i in., 1984; Lohmeier i in., 2000, 2005c; Barrett i in., 2005; Malpas, 2010). Jak omówiono poniżej, takie trwałe, pośredniczone przez neurony zwiększenie funkcji wydalniczej nerek jest zgodne z hipotezą, że naturalna aktywacja baroreceptorów jest długotrwałym mechanizmem kompensacyjnym, który łagodzi ciężkość nadciśnienia. Wreszcie, co ma większe znaczenie dla kwestii BAT, w kilku badaniach przedklinicznych z użyciem systemu Rheos wykazano imponujące długoterminowe obniżenie ciśnienia tętniczego podczas przedłużonej aktywacji odruchu barycznego (Lohmeier i in., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Poniżej omówiono wyniki ostatnich badań klinicznych oraz badań eksperymentalnych, które poprzedzały badania kliniczne i były rozszerzane w ich trakcie. Badania eksperymentalne są szczególnie ważne, ponieważ pozwalają zrozumieć podstawowe mechanizmy, które nie tylko pośredniczą w przewlekłym obniżaniu ciśnienia tętniczego przez aktywację baroreceptorów, ale ogólnie w odpowiedzi układu sercowo-naczyniowego na supresję ośrodkowego wypływu współczulnego. Ponadto, dzięki wyjaśnieniu warunków, w których można uzyskać optymalną odpowiedź ciśnienia tętniczego na BAT, badania te są cenne dla identyfikacji tych pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym, u których prawdopodobieństwo uzyskania korzyści z BAT jest największe.