FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Głównym działaniem farmakologicznym leku Aredia jest hamowanie resorpcji kości. Chociaż mechanizm działania antyresorpcyjnego nie jest w pełni poznany, uważa się, że do tego działania przyczynia się kilka czynników. Aredia adsorbuje się do kryształów fosforanu wapnia (hydroksyapatytu) w kości i może bezpośrednio blokować rozpuszczanie tego mineralnego składnika kości. Badania in vitro sugerują również, że hamowanie aktywności osteoklastów przyczynia się do zahamowania resorpcji kości. W badaniach na zwierzętach, w dawkach zalecanych w leczeniu hiperkalcemii, produkt leczniczy Aredia hamuje resorpcję kości, najwyraźniej bez hamowania tworzenia i mineralizacji kości. Istotne znaczenie w leczeniu hiperkalcemii spowodowanej nowotworami złośliwymi ma stwierdzenie, że produkt leczniczy Aredia hamuje przyspieszoną resorpcję kości, która wynika z nadaktywności osteoklastów wywołanej różnymi nowotworami w badaniach na zwierzętach.
Farmakokinetyka
Pacjenci z nowotworami (n=24), u których zajęcie kości było minimalne lub nie występowało, otrzymywali dożylny wlew 30, 60 lub 90 mg produktu leczniczego Aredia w ciągu 4 godzin i 90 mg produktu leczniczego Aredia w ciągu 24 godzin (Tabela 1).
Dystrybucja
Średnia ± SD retencja pamidronianu w organizmie została obliczona na 54 ± 16% dawki w ciągu 120 godzin.
Metabolizm
Pamidronian nie jest metabolizowany i jest eliminowany wyłącznie przez wydalanie nerkowe.
Wydalanie
Po podaniu 30, 60 i 90 mg produktu Aredia w ciągu 4 godzin oraz 90 mg produktu Aredia w ciągu 24 godzin, ogólna średnia ± SD wynosząca 46 ± 16% leku została wydalona w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 120 godzin. Skumulowane wydalanie z moczem było liniowo związane z dawką. Średni ± SD okres półtrwania eliminacji wynosi 28 ± 7 godzin. Średni ± SD całkowity i nerkowy klirens pamidronianu wynosił odpowiednio 107 ± 50 mL/min i 49 ± 28 mL/min. Szybkość eliminacji z kości nie została określona.
Specjalne populacje
Brak dostępnych danych dotyczących wpływu wieku, płci lub rasy na farmakokinetykę pamidronianu.
Pediatryczne
Pamidronian nie jest przeznaczony do stosowania w populacji pediatrycznej.
Niewydolność nerek
Badano farmakokinetykę pamidronianu u pacjentów z nowotworem (n=19) z prawidłowym i różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. Każdy pacjent otrzymał pojedynczą 90-mg dawkę produktu Aredia podawaną w ciągu 4 godzin. Stwierdzono, że klirens nerkowy pamidronianu u pacjentów jest ściśle skorelowany z klirensem kreatyniny (patrz Rycina 1). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwowano tendencję w kierunku mniejszego odsetka leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem. Nie stwierdzono, aby obserwowane działania niepożądane były związane ze zmianami w klirensie nerkowym pamidronianu. Biorąc pod uwagę zalecaną dawkę 90 mg podawaną w ciągu 4 godzin, nie przewiduje się nadmiernej kumulacji pamidronianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli produkt Aredia jest podawany raz w miesiącu.
Rycina 1: Klirens nerkowy pamidronianu jako funkcja klirensu kreatyniny u pacjentów z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek. Linie oznaczają średnią linię predykcji i 95% przedziały ufności.
Niewydolność wątroby
Farmakokinetykę pamidronianu badano u pacjentów z nowotworem płci męskiej zagrożonych przerzutami do kości z prawidłową czynnością wątroby (n=6) i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=7). Każdy pacjent otrzymał pojedynczą dawkę 90 mg produktu leczniczego Aredia, podawaną w ciągu 4 godzin. Chociaż stwierdzono statystycznie istotną różnicę w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z prawidłową i upośledzoną czynnością wątroby, różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wykazywali większe średnie wartości AUC (53%) i Cmax (29%) oraz zmniejszony klirens osoczowy (33%). Mimo to pamidronian był nadal szybko usuwany z osocza. Poziomy leku nie były wykrywalne u pacjentów w ciągu 12 do 36 godzin po infuzji leku. Ponieważ produkt leczniczy Aredia jest podawany raz w miesiącu, nie należy spodziewać się kumulacji leku. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się żadnych zmian w schemacie dawkowania produktu leczniczego Aredia. Produkt leczniczy Aredia nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Interakcje lek-lek
Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji leków z produktem leczniczym Aredia u ludzi.
Tabela 1: Średnia (SD, CV%) Pamidronate Pharmacokinetic Parameters in Cancer Patients (n=6 for each group)
| Dawka (szybkość infuzji) |
Stężenie maksymalne (µg/mL) |
Procent dawki wydzielany w moczu |
Klirens całkowity (mL/min) |
Klirens nerkowy (mL/min) |
| 30 mg (4 godz.) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 godz.) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 godz.) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 godz.) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
Po dożylnym podaniu pamidronianu znakowanego radioaktywnie u szczurów, około 50%-60% związku było szybko adsorbowane przez kości i powoli eliminowane z organizmu przez nerki. U szczurów, którym wstrzyknięto bolus 10 mg/kg mc. radioznakowanego produktu Aredia, około 30% związku znajdowało się w wątrobie wkrótce po podaniu, a następnie było redystrybuowane do kości lub eliminowane z organizmu przez nerki w ciągu 24-48 godzin. Badania na szczurach, którym wstrzyknięto Aredię znakowaną radioaktywnie, wykazały, że związek ten był szybko usuwany z krążenia i pobierany głównie przez kości, wątrobę, śledzionę, zęby i chrząstki tchawicy. Radioaktywność została wyeliminowana z większości tkanek miękkich w ciągu 1-4 dni; była wykrywalna w wątrobie i śledzionie odpowiednio przez 1 i 3 miesiące; i pozostawała wysoka w kościach, tchawicy i zębach przez 6 miesięcy po podaniu dawki. Pobór z kości występował preferencyjnie w obszarach o wysokim obrocie kostnym. Okres półtrwania końcowej fazy eliminacji w kościach oszacowano na około 300 dni.
Farmakodynamika
Zanotowano zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy po podaniu produktu leczniczego Aredia, przypuszczalnie z powodu zmniejszenia uwalniania fosforanów z kości i zwiększenia ich wydalania przez nerki, ponieważ stężenie hormonu przytarczyc, które jest zwykle zmniejszone w hiperkalcemii związanej z chorobą nowotworową, powraca do normy. Terapię fosforanową zastosowano u 30% pacjentów w odpowiedzi na spadek stężenia fosforanów w surowicy. Stężenie fosforanów zwykle powracało do normy w ciągu 7-10 dni.
Stosunek wapnia do kreatyniny w moczu i hydroksyproliny do kreatyniny w moczu zmniejsza się i zwykle powraca do wartości mieszczących się w granicach normy lub poniżej normy po leczeniu produktem Aredia. Zmiany te występują w ciągu pierwszego tygodnia po zakończeniu leczenia, podobnie jak zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy, i są zgodne z farmakologicznym działaniem antyresorpcyjnym.
Hypercalcemia of Malignancy
Nadczynność osteoklastyczna prowadząca do nadmiernej resorpcji kości jest patofizjologicznym zaburzeniem leżącym u podstaw choroby przerzutowej kości i hiperkalcemii w przebiegu choroby nowotworowej. Nadmierne uwalnianie wapnia do krwi w miarę resorpcji kości powoduje wielomocz i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, postępujące odwodnienie i zmniejszenie filtracji kłębuszkowej. To z kolei prowadzi do zwiększonej resorpcji wapnia przez nerki, uruchamiając cykl pogłębiającej się hiperkalcemii ogólnoustrojowej. Korekta nadmiernej resorpcji kości i odpowiednie podawanie płynów w celu skorygowania deficytu objętości są zatem niezbędne w leczeniu hiperkalcemii.
Większość przypadków hiperkalcemii związanej z nowotworem złośliwym występuje u pacjentów z rakiem piersi; rakiem płaskonabłonkowym płuc lub głowy i szyi; rakiem nerkowokomórkowym; i niektórymi nowotworami hematologicznymi, takimi jak szpiczak mnogi i niektóre rodzaje chłoniaków. Kilka mniej powszechnych nowotworów złośliwych, w tym nowotwory wytwarzające wazoaktywny peptyd jelitowy i rak dróg żółciowych, charakteryzuje się wysoką częstością występowania hiperkalcemii jako powikłania metabolicznego. Pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym można podzielić na dwie grupy w zależności od mechanizmu patofizjologicznego.
W hiperkalcemii humoralnej osteoklasty są aktywowane, a resorpcja kości jest stymulowana przez czynniki, takie jak białko związane z hormonem przytarczyc, które są wytwarzane przez guz i krążą ogólnoustrojowo. Hiperkalcemia humoralna występuje zwykle w płaskonabłonkowych nowotworach złośliwych płuc, głowy i szyi lub w nowotworach układu moczowo-płciowego, takich jak rak nerkowokomórkowy lub rak jajnika. U tych pacjentów przerzuty do układu kostnego mogą być nieobecne lub minimalne.
Rozległa inwazja komórek nowotworowych w kości może również powodować hiperkalcemię z powodu miejscowych produktów nowotworu, które stymulują resorpcję kości przez osteoklasty. Nowotwory powszechnie związane z miejscowo uwarunkowaną hiperkalcemią obejmują raka piersi i szpiczaka mnogiego.
Całkowite stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym może nie odzwierciedlać ciężkości hiperkalcemii, ponieważ często występuje towarzysząca hipoalbuminemia. Najlepiej byłoby, gdyby do diagnozowania i monitorowania stanów hiperkalcemicznych wykorzystywano poziom wapnia zjonizowanego, jednak w wielu sytuacjach klinicznych nie jest on powszechnie lub szybko dostępny. Dlatego zamiast pomiaru wapnia zjonizowanego często stosuje się dostosowanie całkowitej wartości wapnia w surowicy do różnic w stężeniu albumin; do tego typu obliczeń stosuje się kilka nomogramów (patrz: DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA).
Badania kliniczne
W jednym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 52 pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu choroby nowotworowej zostało zakwalifikowanych do otrzymania 30 mg, 60 mg lub 90 mg produktu leczniczego Aredia w postaci pojedynczego 24-godzinnego wlewu dożylnego, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosiło u nich ≥ 12.0 mg/dl po 48-godzinnym nawadnianiu solą fizjologiczną.
Średnie podstawowe skorygowane stężenie wapnia w surowicy dla grup 30 mg, 60 mg i 90 mg wynosiło odpowiednio 13,8 mg/dl, 13,8 mg/dl i 13,3 mg/dl.
Większość pacjentów (64%) miała obniżone stężenie wapnia w surowicy skorygowane o albuminy do 24 godzin po rozpoczęciu leczenia. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy w dniach 2-7 po rozpoczęciu leczenia produktem Aredia było znacząco zmniejszone w stosunku do wartości wyjściowych we wszystkich trzech grupach dawkowania. W rezultacie, w ciągu 7 dni po rozpoczęciu leczenia produktem Aredia, 40%, 61% i 100% pacjentów otrzymujących odpowiednio 30 mg, 60 mg i 90 mg produktu Aredia miało prawidłowe skorygowane stężenie wapnia w surowicy. Wielu pacjentów (33%-53%) w grupach dawkowania 60 mg i 90 mg nadal miało prawidłowe skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub częściową odpowiedź (≥ 15% spadek skorygowanego stężenia wapnia w surowicy w stosunku do wartości wyjściowej) w 14. dniu.
W drugim kontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 65 pacjentów z rakiem, u których skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 12.0 mg/dl po co najmniej 24-godzinnym nawadnianiu solą fizjologiczną zostało poddanych randomizacji w celu otrzymania albo 60 mg produktu Aredia w postaci pojedynczego 24-godzinnego wlewu dożylnego, albo 7,5 mg/kg disodu etidronianu w postaci 2-godzinnego wlewu dożylnego codziennie przez 3 dni. Trzydziestu pacjentów randomizowano do otrzymywania produktu Aredia, a 35 do otrzymywania disodu etidronianu.
Średnie stężenie wapnia w surowicy skorygowane o linię podstawową w grupach Aredia 60 mg i disodu etidronianu wynosiło 14.6 mg/dl i 13,8 mg/dl, odpowiednio.
Do 7. dnia, 70% pacjentów w grupie produktu leczniczego Aredia i 41% pacjentów w grupie etidronianu disodu miało prawidłowe, skorygowane stężenie wapnia w surowicy (P < 0,05). Gdy uwzględniono również pacjentów, u których wystąpiła częściowa odpowiedź (≥ 15% zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy w stosunku do wartości wyjściowej), wskaźniki odpowiedzi wynosiły 97% w grupie leku Aredia i 65% w grupie disodu etidronianu (P < 0,01). Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy w grupach produktu leczniczego Aredia i disodu etidronianu zmniejszyło się z wartości wyjściowych do 10,4 i 11,2 mg/dl, odpowiednio, w dniu 7. W dniu 14 u 43% pacjentów w grupie produktu leczniczego Aredia i 18% pacjentów w grupie disodu etidronianu nadal występowało prawidłowe skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub utrzymywała się częściowa odpowiedź na leczenie. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź w grupie produktu leczniczego Aredia i w grupie disodu etidronianu mediana czasu trwania odpowiedzi była podobna (odpowiednio 7 i 5 dni). Przebieg czasowy wpływu na skorygowany poziom wapnia w surowicy podsumowano w poniższej tabeli.
Zmiana stężenia skorygowanego wapnia w surowicy krwi w zależności od czasu od rozpoczęcia leczenia
| Czas (godz.) | Średnia zmiana stężenia skorygowanego wapnia w surowicy krwi w stosunku do wartości wyjściowej (mg/dl) | ||
| Aredia® | Etidronian disodowy | P-Value1 | |
| Baseline | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 Porównanie między grupami leczenia | |||
W trzecim wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, grupę 69 pacjentów z nowotworami z hiperkalcemią włączono do badania, w którym otrzymywali 60 mg produktu Aredia w postaci 4- lub 24-godzinnego wlewu dożylnego, co porównano z grupą leczoną solą fizjologiczną. Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których skorygowany poziom wapnia w surowicy wynosił ≥ 12,0 mg/dl po 24-godzinnym nawodnieniu solą fizjologiczną.
Średnie wyjściowe skorygowane poziomy wapnia w surowicy dla 4-godzinnego wlewu produktu Aredia 60 mg, 24-godzinnego wlewu produktu Aredia 60 mg i wlewu soli fizjologicznej wynosiły 14.2 mg/dl, 13,7 mg/dl i 13,7 mg/dl, odpowiednio.
Do 7. dnia po rozpoczęciu leczenia, 78%, 61% i 22% pacjentów miało prawidłowe, skorygowane stężenie wapnia w surowicy, odpowiednio dla 60-mg wlewu 4-godzinnego, 60-mg wlewu 24-godzinnego i wlewu soli fizjologicznej. W dniu 14 u 39% pacjentów w grupie otrzymującej 60-mg 4-godzinny wlew leku Aredia i u 26% pacjentów w grupie otrzymującej 60-mg 24-godzinny wlew leku Aredia stwierdzono prawidłowe skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub utrzymanie częściowej odpowiedzi.
W przypadku pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wynosiła 4 dni i 6.5 dni dla produktu Aredia 60 mg w infuzji 4-godzinnej i Aredia 60 mg w infuzji 24-godzinnej, odpowiednio.
We wszystkich trzech badaniach pacjenci leczeni produktem Aredia mieli podobne wskaźniki odpowiedzi w obecności lub braku przerzutów do kości. Jednoczesne podawanie furosemidu nie miało wpływu na odsetek odpowiedzi.
Trzydziestu dwóch pacjentów, u których wystąpiła nawracająca lub oporna na leczenie hiperkalcemia w przebiegu choroby nowotworowej, otrzymało drugi kurs 60 mg produktu leczniczego Aredia w ciągu 4 lub 24 godzin. Spośród nich 41% wykazało całkowitą odpowiedź na leczenie, a 16% częściową odpowiedź na leczenie, przy czym u tych pacjentów nastąpił spadek średniego stężenia skorygowanego wapnia w surowicy o około 3 mg/dl 7 dni po leczeniu.
W czwartym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, 103 pacjentów z nowotworem i hiperkalcemią (skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≥ 12,0 mg/dl) otrzymało 90 mg produktu leczniczego Aredia w postaci 2-godzinnego wlewu dożylnego. Średni wyjściowy skorygowany poziom wapnia w surowicy wynosił 14,0 mg/dl. Od pacjentów nie wymagano nawodnienia dożylnego przed podaniem leku, ale wszyscy uczestnicy otrzymali co najmniej 500 mL dożylnego nawodnienia solą fizjologiczną jednocześnie z wlewem pamidronianu. Do 10. dnia po infuzji leku u 70% pacjentów stwierdzono prawidłowe skorygowane stężenie wapnia w surowicy ( < 10,8 mg/dl).
choroba Pageta
Choroba Pageta kości (osteitis deformans) jest idiopatyczną chorobą charakteryzującą się przewlekłymi, ogniskowymi obszarami zniszczenia kości, powikłanymi równoczesną nadmierną naprawą kości, dotyczącą jednej lub więcej kości. Zmiany te powodują pogrubienie, ale osłabienie kości, które mogą ulec złamaniu lub wygięciu pod wpływem naprężeń. Oznakami i objawami mogą być bóle kości, deformacje, złamania, zaburzenia neurologiczne wynikające z uwięzienia nerwów czaszkowych i rdzeniowych oraz z ucisku rdzenia kręgowego i pnia mózgu, zwiększony rzut serca na zajętą kość, zwiększony poziom fosfatazy alkalicznej w surowicy (odzwierciedlający zwiększone tworzenie kości) i/lub wydalanie hydroksyproliny z moczem (odzwierciedlające zwiększoną resorpcję kości).
Badania kliniczne
W jednym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 64 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Pageta kości zostało zakwalifikowanych do otrzymywania 5 mg, 15 mg lub 30 mg produktu leczniczego Aredia w postaci pojedynczego 4-godzinnego wlewu dożylnego przez 3 kolejne dni, w dawkach całkowitych 15 mg, 45 mg i 90 mg produktu leczniczego Aredia.
Średnie wyjściowe poziomy fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiły 1,409 U/L, 983 U/L i 1,085 U/L, a średnie wyjściowe wskaźniki hydroksyproliny/kreatyniny w moczu wynosiły 0,25, 0,19 i 0,19 odpowiednio dla grup 15 mg, 45 mg i 90 mg.
Wpływ produktu leczniczego Aredia na stężenie fosfatazy alkalicznej w surowicy (SAP) i stosunek hydroksyproliny do kreatyniny w moczu (UOHP/C) podsumowano w poniższej tabeli.
Percent pacjentów z istotnym % zmniejszeniem SAP i UOHP/C
| SAP | UOHP/C | |||||
| %. Spadek | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg |
| ≥ 50 | 26 | 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
Mediana maksymalnych procentowych spadków od linii podstawowej w fosfatazie alkalicznej w surowicy i stosunku hydroksyproliny do kreatyniny w moczu wynosiła 25%, 41%, i 57% oraz 25%, 47%, i 61% odpowiednio dla grup 15 mg, 45 mg i 90 mg. Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi (zmniejszenie o ≥ 50%) dla fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiła około 1 miesiąca w grupie 90 mg, a czas trwania odpowiedzi wahał się od 1 do 372 dni.
Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupami leczenia, ani statystycznie istotnych zmian w stosunku do wartości wyjściowych dla odpowiedzi na ból kostny, mobilności i oceny globalnej w grupach 45 mg i 90 mg. Poprawa w zakresie zmian radiologicznych wystąpiła u niektórych pacjentów w grupie 90 mg.
Dwudziestu pięciu pacjentów z chorobą Pageta było leczonych dawką 90 mg produktu leczniczego Aredia. U 44% z nich stwierdzono zmniejszenie fosfatazy alkalicznej w surowicy o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej po zakończeniu leczenia, a u 39% zmniejszenie stosunku hydroksyproliny do kreatyniny w moczu o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej po zakończeniu leczenia.
Osteolityczne przerzuty do kości w raku piersi i zmiany osteolityczne w szpiczaku mnogim
Osteolityczne przerzuty do kości powszechnie występują u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem piersi. Nowotwory te wykazują zjawisko znane jako osteotropizm, co oznacza, że mają niezwykłe powinowactwo do kości. Przerzuty osteolityczne do kości w tych nowotworach występują głównie w szkielecie osiowym, szczególnie w kręgosłupie, miednicy i żebrach, a nie w szkielecie wyrostkowym, chociaż zmiany w bliższej kości udowej i ramiennej nie należą do rzadkości. Rozmieszczenie to jest podobne do czerwonego szpiku kostnego, w którym powolny przepływ krwi może ułatwiać przyłączanie się komórek przerzutowych. Stosunek powierzchni do objętości kości beleczkowej jest znacznie wyższy niż kości korowej, dlatego procesy chorobowe mają tendencję do występowania w kości beleczkowej bardziej intensywnie niż w miejscach występowania tkanki korowej.
Te zmiany kostne mogą powodować u pacjentów dowody na osteolityczne niszczenie szkieletu prowadzące do silnego bólu kości, który wymaga radioterapii lub narkotycznych leków przeciwbólowych (lub obu) w celu objawowego złagodzenia dolegliwości. Zmiany te powodują również patologiczne złamania kości zarówno w obrębie szkieletu osiowego, jak i wyrostka robaczkowego. Złamania osiowo-szkieletowe trzonów kręgów mogą prowadzić do ucisku rdzenia kręgowego lub zapadnięcia się trzonów kręgów z istotnymi powikłaniami neurologicznymi. Ponadto u pacjentów może wystąpić epizod(y) hiperkalcemii.
Badania kliniczne
W podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 392 pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim zostało zakwalifikowanych do otrzymywania produktu leczniczego Aredia lub placebo jako dodatku do podstawowego leczenia przeciwszpiczakowego w celu określenia wpływu produktu leczniczego Aredia na występowanie zdarzeń dotyczących układu kostnego (ang. skeletal-related events, SREs). SRE zdefiniowano jako epizody złamań patologicznych, radioterapii kości, zabiegów chirurgicznych na kościach oraz ucisku rdzenia kręgowego. Pacjenci otrzymywali albo 90 mg produktu Aredia albo placebo w postaci comiesięcznego 4-godzinnego wlewu dożylnego przez 9 miesięcy. Spośród 392 pacjentów, skuteczność oceniono u 377 (196 pacjentów otrzymujących produkt Aredia, 181 pacjentów otrzymujących placebo). Odsetek pacjentów, u których wystąpiło jakiekolwiek SRE był znacząco mniejszy w grupie Aredia (24% vs 41%, PO.001), a średni wskaźnik zachorowalności na choroby układu kostnego (#SRE/rok) był znacząco mniejszy u pacjentów Aredia niż u pacjentów placebo (średnia: 1,1 vs 2,1, P < .02). Czas do wystąpienia pierwszego SRE, złamania patologicznego i napromieniowania kości był znacząco dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Aredia (odpowiednio P=,001, .006 i .046). Ponadto, mniej pacjentów z grupy Aredia doznało złamania patologicznego (17% vs 30%, P=.004) lub wymagało napromieniania kości (14% vs 22%, P=.049).
Dodatkowo, zmniejszenie punktacji bólu w stosunku do wartości wyjściowej wystąpiło przy ostatnim pomiarze u tych pacjentów z grupy Aredia, u których ból występował przy wartości wyjściowej (P=.026), ale nie w grupie placebo. Przy ostatnim pomiarze, w grupie placebo zaobserwowano pogorszenie w stosunku do wartości wyjściowej dla zmiennej jakości życia Spitzer (P < .001) i stanu sprawności ECOG (P < .011), podczas gdy u pacjentów leczonych produktem Aredia nie zaobserwowano znaczącego pogorszenia tych parametrów w stosunku do wartości wyjściowej.*
Po 21 miesiącach, odsetek pacjentów doświadczających jakiegokolwiek zdarzenia ze strony układu kostnego był znacząco mniejszy w grupie otrzymującej produkt Aredia niż w grupie placebo (P=.015). Ponadto, średni wskaźnik zachorowalności na choroby układu kostnego (#SRE/rok) wynosił 1,3 vs 2,2 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Aredia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (P=,008), a czas do wystąpienia pierwszego SRE był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Aredia w porównaniu z placebo (P=,016). U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Aredia wystąpiły patologiczne złamania kręgów (16% vs 27%, P=.005). Przeżycie wszystkich pacjentów nie różniło się pomiędzy grupami leczenia.
Dwa podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badania porównywały bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Aredia w dawce 90 mg podawanej w ciągu 2 godzin co 3 do 4 tygodni przez 24 miesiące z placebo w zapobieganiu SRE u pacjentek z rakiem piersi z osteolitycznymi przerzutami do kości, u których występował jeden lub więcej przerzutów o średnicy co najmniej 1 cm z przewagą przerzutów litycznych: jedno u pacjentek leczonych chemioterapią przeciwnowotworową, a drugie u pacjentek leczonych hormonalną terapią przeciwnowotworową w momencie rozpoczęcia badania.
382 pacjentów otrzymujących chemioterapię poddano randomizacji, 185 do leku Aredia i 197 do placebo. 372 pacjentów otrzymujących terapię hormonalną poddano randomizacji, 182 do leku Aredia i 190 do placebo. Wszystkie pacjentki z wyjątkiem trzech były oceniane pod względem skuteczności. Pacjentki były obserwowane przez 24 miesiące terapii lub do momentu zakończenia badania. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 13 miesięcy u pacjentów otrzymujących chemioterapię i 17 miesięcy u pacjentów otrzymujących terapię hormonalną. Dwadzieścia pięć procent pacjentów w badaniu z chemioterapią i 37% pacjentów w badaniu z terapią hormonalną otrzymywało produkt Aredia przez 24 miesiące. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:
| Breast Cancer Patients Receiving Chemotherapy |
Breast Cancer Patients Receiving Hormonal Therapy |
||||||||||||
| Any SRE | Radiation | Fractures | Any SRE | Radiation | Fractures | ||||||||
| A | P | A | P | A | . P | A | P | A | P | A | P | ||
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 | |
| Skeletal Morbidity Rate (#SRE/rok) Mean |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0,6 | 1,2 | 1,6 | 2,2 | |
| P-Wartość | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | |||||||
| Odsetek pacjentów mających SRE | 46% | 65% | 28% | 45% | . | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% |
| P-Value | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | |||||||
| Mediana czasu do SRE (miesiące) | 13.9 | 7.0 | NR** | 14.2 | 25,8 | 13,3 | 10,9 | 7,4 | NR** | 23,4 | 20,6 | 12.8 | |
| P-Value | < .001 | < .001† | .009† | .118 | .016† | .113† | |||||||
| †Złamania i napromieniowanie kości były dwoma z kilku drugorzędowych punktów końcowych. Istotność statystyczna tych analiz może być przeszacowana, ponieważ przeprowadzono wiele analiz. **NR = Not Reached. |
|||||||||||||
Odpowiedź na zmiany kostne oceniano radiograficznie na początku oraz po 3, 6 i 12 miesiącach. Wskaźnik całkowitej i częściowej odpowiedzi wynosił 33% u pacjentów leczonych produktem Aredia i 18% u pacjentów otrzymujących placebo, leczonych chemioterapią (P=,001). Nie zaobserwowano różnicy pomiędzy produktem leczniczym Aredia a placebo u pacjentów leczonych hormonalnie.
Punktacja bólu i bólu, stan sprawności ECOG i wskaźnik jakości życia Spitzera były mierzone na początku i okresowo podczas badań. Zmiany od linii podstawowej do ostatniego przeniesionego pomiaru przedstawiono w poniższej tabeli:
Mean Change (Δ) from Baseline at Last Measurement
| Breast Cancer Patients Receiving Chemotherapy |
Breast Cancer Patients Receiving Hormonal Therapy |
|||||||||
| Aredia® | Placebo | A vs P | Aredia® | Placebo | A vs P | |||||
| N | Mean Δ | N | Mean Δ | P-.Value* | N | Mean Δ | N | Mean Δ | P-Value* | |
| Pain Score | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1.60 | .007 |
| Analgesic Score | 175 | +0.74 | 183 | +1.55 | .009 | 173 | +0.90 | 179 | +2.28 | < .001 |
| ECOG PS | 178 | +0.81 | 186 | +1.19 | .002 | 175 | +0.95 | 182 | +0,90 | .773 |
| Spitzer QOL | 177 | -1,76 | 185 | -2,21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2.05 | .409 |
| Zmniejszenie bólu, punktacji analgetycznej i ECOG PS oraz zwiększenie Spitzer QOL wskazują na poprawę w stosunku do wartości wyjściowej. *Statystyczna istotność analiz tych drugorzędowych punktów końcowych bólu, jakości życia i stanu sprawności we wszystkich trzech badaniach może być przeszacowana, ponieważ przeprowadzono wiele analiz. |
||||||||||
Toksykologia zwierząt
Zarówno u szczurów, jak i u psów, nefropatia była związana z dożylnym (bolus i infuzja) podawaniem pamidronianu.
Przeprowadzono dwa 7-dniowe badania infuzji dożylnej u psów, w których pamidronian podawano przez 1, 4 lub 24 godziny w dawkach 1-20 mg/kg przez okres do 7 dni. W pierwszym badaniu związek był dobrze tolerowany w dawce 3 mg/kg (1,7 x największa zalecana dawka u ludzi dla pojedynczej infuzji dożylnej), gdy był podawany przez 4 lub 24 godziny, ale wyniki badań nerek, takie jak podwyższony poziom BUN i kreatyniny oraz martwica kanalików nerkowych wystąpiły, gdy 3 mg/kg podawano przez 1 godzinę i w dawkach ≥ 10 mg/kg. W drugim badaniu, lekka martwica kanalików nerkowych była obserwowana u 1 mężczyzny przy dawce 1 mg/kg podczas infuzji przez 4 godziny. Dodatkowe wyniki obejmowały podwyższony poziom BUN u kilku leczonych zwierząt oraz rozszerzenie kanalików nerkowych i (lub) zapalenie w dawce ≥ 1 mg/kg po każdym czasie infuzji.
Pamidronian podawano szczurom w dawkach 2, 6 i 20 mg/kg oraz psom w dawkach 2, 4, 6 i 20 mg/kg w postaci 1-godzinnej infuzji, raz w tygodniu, przez 3 miesiące, po czym następował 1-miesięczny okres rekonwalescencji. U szczurów nefrotoksyczność obserwowano przy dawce ≥ 6 mg/kg i obejmowała ona zwiększenie poziomu BUN i kreatyniny oraz zwyrodnienie i martwicę kanalików. Wyniki te były nadal obecne przy dawce 20 mg/kg na koniec okresu rekonwalescencji. U psów, moribundity/śmierć i toksyczność nerek wystąpiły przy dawce 20 mg/kg, jak również zmiany w nerkach w postaci podwyższonego poziomu BUN i kreatyniny przy dawce ≥ 6 mg/kg i zwyrodnienie kanalików nerkowych przy dawce ≥ 4 mg/kg. Zmiany w nerkach były częściowo odwracalne przy dawce 6 mg/kg. W obu badaniach za poziom dawki, który nie powodował niekorzystnego wpływu na nerki, uznano 2 mg/kg (1,1 x HRHD dla pojedynczej infuzji dożylnej).
.