概要
Additive Manufacturing とも呼ばれる 3D プリントの進歩は、特定の医療状態の治療を改善する可能性があるため、医療分野で注目されています。 たとえば、放射線技師が患者の脊椎の正確なレプリカを作成して手術の計画を立てるのに役立てたり、歯科医が壊れた歯をスキャンして、患者の口に正確にフィットするクラウンを作ったりすることができるかもしれません。 また、3D 印刷は、カスタマイズされた義肢、頭蓋インプラント、または股関節や膝などの整形外科インプラントの製造を可能にしています。 同時に、医療製品の製造、特にインプラントなどのリスクの高いデバイスの製造を変える可能性があり、患者の安全性に影響を与え、食品医薬品局（FDA）の監督に新たな課題を生み出しています。
この問題概要では、医療用 3D 印刷が医療でどのように使用されているか、製造される製品を FDA がどのように規制しているか、FDA が直面している規制上の疑問について説明します。
3Dプリントとは何か、ヘルスケアでどのように使用されているか
彫刻、研磨、または成形によって原材料を最終形に成形して製品を作る従来の方法とは異なり、3Dプリントは、金属、プラスチック、セラミックなどの原材料を連続的に積層して立体物を作る積層造形技法です。 3Dプリンティングは、金属、プラスチック、セラミックなどの原材料を次々と積層していくことで立体物を作り出す積層造形技術で、MRI（磁気共鳴画像）やCAD（コンピュータ支援設計）図面から作成されたデジタルファイルをもとに製造されるため、製造者は必要に応じて簡単に製品を変更したり適合させることができます1。 現在までに、FDAの審査を受けた3Dプリンターによる開発品のほとんどは、整形外科インプラントなどの医療機器であり、100以上の製品が審査されています3。 たとえば、メーカーは3Dプリント技術を使って、組織の成長と統合を促進できる多孔質構造を持つ膝関節置換術など、複雑な形状の器具を製造しています4。 他の製造技術では、いくつかの部品を別々に製造し、ねじで留めたり溶接したりする必要がありますが、3D 印刷では、製品全体または機器の部品を一度に作成できます。
この種の製造は、金型や複数の特殊装置に依存せず、設計を迅速に変更できるため、3D 印刷は、患者の解剖学に基づいて患者に適合する製品を作るためにも使用されます。 このような製品を製造・販売している大規模メーカーもありますが、このレベルのカスタマイズは、ポイント・オブ・ケア製造と呼ばれる、患者の治療の現場でも利用されています。 これは、患者の画像データをもとに、オンデマンドで3Dプリントされた医療製品を作成するものです。 ポイントオブケアでプリントされる医療機器には、患者に合わせた解剖学的モデル、人工装具、外科医が手術中にどこを切ればよいかを導くための道具であるサージカルガイドなどがあります。 集中型 3D 印刷施設を持つ米国の病院の数は、過去 10 年間で急速に増加しており、2010 年にはわずか 3 つでしたが、2019 年には 100 を超えます。6 技術の進化に伴い、このポイント オブ ケア モデルはさらに普及する可能性があります。 たとえば、吸収を遅くしたり速くしたりできるような、独自の剤形や処方が可能な医薬品の製造に3D印刷を使用する研究が進められています。 FDAは、そのような3Dプリント医薬品の1つを2015年に承認しました。この医薬品は、水中で素早く崩壊する活性成分を大量に供給するように処方されたてんかん治療薬です7。 さらに、研究者はバイオプリンターを使用して、皮膚移植9や臓器10などの細胞や組織の構築物を作成していますが、これらのアプリケーションはまだ実験段階です11
3Dプリントはどのように規制されているか
FDA は3Dプリンター自体を規制しませんが、代わりに3Dプリントによって作られる医療製品を規制しています。 必要な規制審査の種類は、製造される製品の種類、製品の意図された用途、および患者にもたらされる潜在的なリスクによって異なります。 現時点で3Dプリンティングを使用して製造される最も一般的な製品であるデバイスは、FDAのCenter for Devices and Radiological Healthによって規制され、3つの規制カテゴリー（クラス）のいずれかに分類されます。 (FDAは、これらの機器の製造に関与する画像機器やソフトウェア・コンポーネントも規制する場合がありますが、これらは別途検討されます。)
FDAは、リスクのレベルおよび安全性と有効性の合理的保証を提供するために必要な規制管理に基づいて機器を分類しています12。 クラスⅡの機器は中程度のリスクとみなされ、輸液ポンプなどが含まれます。一方、高リスクとみなされるクラスⅢの機器は、生命維持や生命維持に関わる製品、人の健康への障害を防ぐ上で実質的に重要な製品、病気やけがの不当なリスクをもたらす製品が含まれます。 ペースメーカーはクラス III 機器の一例です13
規制の監視は、対応するクラスごとに強化されています。 ほとんどのクラスIおよび一部のクラスII機器は、市販前審査として知られる、市場に出る前のFDA審査が免除されます。ただし、製造および品質管理基準を遵守する必要があります。 ほとんどのクラスII機器は、510(k)審査（連邦食品医薬品化粧品法の関連セクションから命名）と呼ばれる審査を受け、製造者はその機器が市場にある既存の機器と「実質的に同等」であることを証明し、大規模な臨床研究の必要性を低減させることができます。 クラス III の機器は、臨床試験のデータを含む市販前承認のための完全な申請書を提出しなければなりません14。その後、FDA は、新しい機器がその意図する用途に対して安全かつ有効であることを示す十分な科学的証拠が存在するかどうかを判断します15
FDA は、カスタム機器に対する免除措置も維持しています。 カスタムデバイスは、連邦食品、医薬品、化粧品法のセクション520(b)で明確にされた特定の要件を満たす場合、510(k)または市販前承認の提出を免除される場合があります。 これらの要件には、例えば、製造業者がその装置を年間5台以下しか製造しないこと、国内で他の装置が利用できない固有の病理または生理学的状態を治療するために設計されていることなどが含まれます16。さらに、FDAは、COVID-19パンデミックに対応して、特定の3Dプリント人工呼吸器装置に対して行ったように緊急使用承認を発行する選択肢も有しています17。
すべてのデバイスは、特に除外されない限り、完成したデバイスが要求された仕様を満たし、適切な品質レベルで製造されることを保証することを目的とした品質システム規制として知られる現行の優良製造規範を遵守することがFDAによって期待されています18
2017年に、FDAは関節置換や頭蓋インプラントなどの患者適合デバイスを含む3Dプリントのアプリケーション提出に含まれるべき情報のタイプに関する指針を発表しました。 この文書はFDAの初期の考え方を表しており、デバイスや製造プロセス、試験に関する考慮事項についての情報を提供しています19。しかし、このガイダンスではポイントオブケア製造については特に触れておらず、ここ数年の病院による3Dプリンターの急速な普及を考えると、これは大きなギャップになる可能性があります。 FDA は、患者の解剖学的構造の 3D モデルを生成することを特に意図したソフトウェア・プログラムも承認しました20。 それぞれの製品タイプは、両センターが評価しているユニークな規制上の課題と関連しています。 CDERのOffice of Pharmaceutical Qualityは、医薬品開発における3Dプリントの潜在的な役割を理解するために独自の研究を行っており、この技術を活用するために製薬メーカーと調整を行っています21。CBERも、ヒト組織などの生体材料への3Dプリントの利用を研究している関係者と交流してきました。 2017年、前FDA長官のスコット・ゴットリーブ氏は、FDAが再生医療製品の規制枠外で追加のガイダンスが必要かどうか、バイオプリンティングに関連する規制問題を見直す予定であると述べた22が、その後この見直しに関する最新情報は出てきていない
FDA規制範囲外で発生する医療用3Dプリントについては、正式な監視はほとんど存在しない。 しかし、これらの委員会は、通常、積極的な調査を行うよりも、提出された苦情に対応します。 このガイドラインには、医療画像から生成された3Dプリントされた解剖学的モデルを一貫して安全に作成する方法に関する推奨事項と、3Dプリントされた解剖学的モデルを診断用に使用することの臨床的妥当性に関する基準も含まれています23。 しかし、このようなガイドラインは規制の効力を持ちません。
FDAによる監視の課題
3Dプリントは、生物医学研究および医療製品開発に独自の機会をもたらしますが、高度にカスタマイズされた製品、たとえば埋め込み型デバイスなどの高リスク製品でさえ、FDA規制の経験が少ない組織や個人が分散して製造できるため、新しいリスクと監視の課題も提起しています。 FDAは、製造業者が適正製造規範を遵守し、製造した製品が安全性と有効性に関する法的要件を満たしていることを保証する責任を負っています。 FDAの検査対象となる集中施設に登録された医薬品、生物学的製剤、または機器メーカーが使用する場合、3Dプリントは他の製造技術と変わりません。 特に医療機器の 3D 印刷に関して、FDA スタッフは、「包括的な見解として、それは製造技術であり、これまで見てきたものと異なるものではない」と述べています24
しかしながら、医療の現場で医療製品を製造するために 3D 印刷を使用する場合、監督責任はより明確になる可能性があります。 これらの 3D プリント製品が意図された用途に対して安全かつ効果的であることを保証するために、当局が規制要件をどのように適応させるべきかは、まだ明らかではありません。 FDAは医療行為を直接規制しておらず、主に州の医療委員会が監督している。 むしろ、FDAの管轄は医療製品を対象としています。 この複雑さを認識し、FDA の Center for Devices and Radiological Health は、3D 印刷が医療機器のポイントオブケア製造に使用される可能性のある 5 つのシナリオを含むリスクベースのフレームワークを開発しています。 (表 1 参照)25
Table 1. Point of Care での 3D プリントの概念的枠組み
| Scenario | Description |
|---|---|
| A) 医療従事者による最小リスクの 3D プリント | このシナリオに当てはまる機器は、患者に対する害のリスクを最小化することができる。 この基準はまだFDAによって定義される必要がありますが、患者の教育またはカウンセリングに使用されるモデルが含まれるかもしれません。 |
| B) バリデートされたプロセスを用いてメーカーが設計したデバイス：ターンキーシステム | このシナリオでは、メーカーはポイントオブケア施設に、ソフトウェア、ハードウェア、プロセスパラメータを含むすぐに使えるパッケージまたはシステムを販売することになるでしょう。 製造業者は、その製品をポイントオブケアで使用するために FDA から許可または承認を受ける必要があり、そのためには、エンドユーザーによる 3D プリント時に製品仕様を満たすことができることを証明する必要があります。 医療施設は、製造者がクリアランスまたは承認した仕様の範囲内で製品をプリントし、クリアランスまたは承認した使用目的のために製品を使用する責任を負うことになります。 |
| C) 製造者がバリデート・プロセスを用いて設計した機器：医療従事者の能力に関する追加要件 | これは、ポイントオブケア施設がより複雑な製造または印刷後のプロセスを経るかもしれないことを除いて、前のシナリオに似ています。 クリアランスまたは承認されたデバイスには、エンドユーザー向けの追加の指示を含むラベルが貼られる可能性が高く、クリアランス プロセスには、医療施設による適切な 3D プリントを促進するための製造者によるオンサイト テストおよびトレーニングの要件も含まれる場合があります。 また、医療施設では、訓練を受けた人材と適切な設備が必要になります。 |
| D) 製造者がポイントオブケアに併設されている | このシナリオは、デバイス製造者が同じポイントオブケア施設または可能な限り近くに位置している場合に発生するでしょう。 製造者は、独自の人員や機器の使用を含め、3Dプリントのほとんどまたはすべての側面に責任を持つことになります。 |
| E) 医療施設が製造業者になる | 最小リスク分類外のデバイスを印刷したいが、自身の運営をコントロールしたいポイントオブケア施設がこのシナリオに該当します。 医療施設は、3D 印刷メーカーになるため、すべての規制要件、およびデバイスの開発、設計、テストに責任を持つ可能性があります。 |
Sources: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balancing innovation and safety at the point of care
Point of Care Manufacturing の各規制シナリオに関する疑問が残っています。 たとえば、「最小限のリスク」がどのように評価または決定されるべきかは不明である。 クラスIの機器のみを最小リスクとみなすべきなのか、それともこの判断は分類とは無関係なのか。 適応外使用はミニマルリスクとみなされるのか？ シナリオB及びCのような、機器メーカーと医療施設との密接な協力関係を伴うシナリオでは、患者に害が及ぶ可能性がある場合、誰が法的責任を負うのか？ 特定の3Dプリント機器が、医療施設ごとに異なる多くの要因（人員、機器、材料など）に依存することを考えると、誰が機器の品質を保証するのでしょうか？ 製造業者を医療施設に併設する場合、製造業者と施設の区別に関する疑問が生じ、さらに法的責任に関する懸念も生じます。 最後に、多くの医療施設は、品質システム規制など、機器メーカーに必要なすべての規制要件を満たす準備ができていないかもしれません26
より広く、特にこれらの技術がより普及し、3Dプリント機器の製造がより分散化するにつれ、FDAが限られた検査および執行リソースをどう配置すべきかの課題が浮かび上がってくることでしょう。 さらに、この技術が進歩し、医薬品や生物学的製品を含むカスタマイズされた治療法の開発を可能にする可能性があるため、FDAの他のセンターも3Dプリントについて意見を述べる必要が出てくるでしょう。 FDA は、これらの個別製品の安全性と有効性を保証する新しい規制の枠組みを定義する必要があるかもしれません。
結論
3D 印刷は、特にポイント オブ ケアで高度にカスタマイズした製品を製造できるため、ヘルスケア分野において大きな可能性を秘めています。 しかし、このシナリオは、適切な監視のための課題も提示している。 3D印刷がより広く採用されるにつれて、規制の監視は、この技術の利点が潜在的なリスクを上回ることを確実にするために、遅れを取らないように適応しなければなりません。