The suppression of appetite and food consumption by methylphenidate:

Abstract

一般的に女性は男性よりも覚せい剤に対して食欲減退などの行動的反応を示すが、これは例えば注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療でメチルフェニデート（MP）を使用している人たちに見られる。 これは、ADHDと肥満の間に強い関連性があるため、関連性の高い問題です。 正常体重（BMI <25）と肥満（BMI >30）の男女のサンプル（n=132）において、MP（0.5 mg/kg）とプラセボに対する食欲、欲求、間食の摂取を評価した。 その結果、3つの従属変数について有意な三者間相互作用が示された。食物に関連する反応は、MPチャレンジで減少を示さなかった肥満男性を除き、プラセボからMPへとすべてのグループで減少した。 これらのデータは、MPに対する食欲反応に性差があることを初めて示し、新しい減量薬のドーパミン経路を見つけることに関連しており、男性では女性とは異なる利用がなされるであろう。 例えば、雄ラットに比べて雌はメチルフェニデート（MP）誘発の多動性が高く（Wootersら、2006）、コカインやアンフェタミンに対する強化反応が大きく（Beckerら、2001）、薬物や手がかりプライミング後のカンナビノイド探索の強化が強い（Fattoreら、2010）ことが示されている。 雌ラットが発情期にアンフェタミンに強く反応すること（Becker et al.2001）、卵巣摘出によりコカイン刺激による運動行動が抑制されること（Johnson et al.2010）から、これらの行動の性差はエストロゲンが媒介することが示唆されています。 このような解釈は、エストロゲンが線条体および側坐体のGABAニューロンを阻害することにより、雌の中辺縁系ドーパミン機能を高めるという証拠と一致する（Becker、1999）。 また、雌ラットは雄ラットに比べ、ドーパミントランスポーター（DAT）、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）の活性レベルが高く（Dluzen & McDermott, 2008）、ドーパミン作動性薬物に反応して黒質ドーパミン神経伝達が増強する（Walker et al.2006）。7758>

ヒトの状態でも、ドーパミン機能および精神刺激剤に対する感受性の性差を示す証拠がいくつかあります-ただし、データはまばらで、時には間接的であったり、危うかったりします。 例えば、最近の研究では、低用量のd-アンフェタミンは女性では強化子として機能するが男性では機能せず、高用量では逆の強化パターンが生じることがわかった(Vansickel et al. 2010)。 臨床研究では、女性の方が薬物使用から乱用への移行が早く（Giffin et al.1989）、コカインの自覚効果に敏感で、薬物への渇望が強い（Elman et al.2001）ことが分かっています。 また、エストロゲンが女性の神経保護効果を発揮すると考えられているため、男性よりもパーキンソン病の発症率が低いこともわかっている（Shulman & Bhat, 2006）。

刺激剤に対する最も一般的な行動反応の一つは、刺激剤を治療的に使用している人-例えば注意欠陥多動性障害（ADHD）の場合-や健康成人と対照した実験的研究で見られるように、体重減少に伴う食物摂取量の削減だ（Goldfield et al.2007). 食欲不振」は、ADHDの刺激剤の潜在的な効果を妨げる一般的な副作用であるため、この発見は臨床的に重要である（Karabekiroglu et al.2008）。 また、ADHDと肥満の強い関連性（Davis, 2010）、ADHDの症状を持つ人の難治性肥満に対して覚せい剤が有効な治療法であるという証拠（Levy et al.2009）からも、関連する問題である。

現在まで、覚せい剤による食欲抑制の性差について調べた研究はない。 本研究では、二重盲検クロスオーバーデザインを用いて、MP（0.5mg/kg）およびプラセボ投与後の対照実験室で、食欲、渇望、食物摂取に対する性別および体重状態（正常体重 vs. 肥満）の緩和効果を評価した。 我々は、MPに反応して、女性は男性よりも食欲の評価、食欲の減退、および食物摂取量の減少を経験するだろうと予測した。 この効果は、肥満の参加者と比較して、正常体重の参加者で異なることを示唆する事前の証拠はない。 参加者は英語に堪能で、登録前に少なくとも5年間北米に住んでいた。 女性参加者は全員、規則的な月経周期を自己申告している閉経前であり、過去6ヶ月以内に妊娠の経験がないことが条件とされた。 除外基準は、診断統計マニュアルIVのための構造化臨床面接（APA, 2000）†による物質乱用、アルコール中毒、ADHDを含む単極性うつ病以外の軸I障害の現在の診断（または過去）、あるいは癌、心臓病、麻痺などの重病／身体的疾患があることであった。 参加者はまた、MPに禁忌とされるすべての薬物を服用していなかった。 現在、大うつ病と診断されている参加者は1名のみであった。 サンプルの44％は標準体重であったが（女性40名、男性17名）、残り（女性57名、男性18名）は肥満（BMI >30）であった。 肥満群は正常体重群（30.7±5.3歳）より有意に（p=0.001）高齢であった（34.3±6.5歳）。 しかし，性差はなく，有意な性差×群間交互作用もみられなかった。 体格指数（BMI）に関しても、有意な性差、または性差×群間交互作用はみられなかった。 最後に、サンプルの19％がタバコを吸っていたが、その割合は性別やグループによって差がなかった（χ2=0.91、p=0.340）

Procedure

試験初日、インフォームドコンセントとデモグラフィック情報を入手し、身長、体重、血圧を測定した。 フードチャレンジの準備として、被験者は「好きなスナック菓子」を、調理する必要がないこと（フライドポテトなど）、冷凍保存する必要がないこと（アイスクリームなど）を条件として、回答するよう求められた。 もし被験者が最初にリンゴのような「健康的」な食べ物を選んだ場合、インタビュアーは被験者が従来の甘い、または塩辛いスナックを選ぶまでさらに質問した。 最も一般的な選択肢は、チョコレートバー、ポテトチップス、クッキーであった。

各被験者について、2回の薬物チャレンジテストが、同じ曜日、同じ時間帯に、1週間間隔で、2時間かけて計画された。 被験者は予約時間の2時間前に通常の食事を摂り、この2回の試験日にはカフェイン飲料の飲用とタバコの喫煙を控えるよう指示された。 検査室に到着後、食事制限の遵守を確認した。 食事制限を守らないという理由で再スケジュールされた参加者はいなかった。 その後、血圧を測定し、カプセルを摂取した。 MPの取り込みのピークは約1時間であるため、カプセル摂取後、被験者は静かな部屋でゆったりと座り、軽い読み物を用意された。 カプセルの投与から75分後、被験者にスナック菓子を提示し、以下の変数を測定した。

すべての手順はヘルシンキ宣言に従って行われた。

Appetite ratings

参加者は実験者から「お気に入りのおやつ」をもらい、以下の質問に1～10のスケール（1＝「全く」、10＝「とても」）で口頭で答えるよう依頼された。 また、各質問には、カロリーや普段その時間帯にそのようなスナックを食べるかどうかを気にせずに回答するよう促しました。3つの質問に対する評価を、プラセボの日と薬の日で合計し、各セッションの食欲スコアを合計しました。

1. あなたのお気に入りのスナックを見ると、どれくらいお腹が空きますか？ (この時、参加者にお菓子を一切れ食べてもらう)

2. 好きなお菓子を食べた今、もう少し食べたいと思う気持ちはどのくらいですか？

食欲

15項目の状態版一般食欲質問票 (Cepeda-Benito et al.2000) を作成しました。を使用して、各参加者の特定のスナック食品にパーソナライズされた状況的な食物欲求を評価した。 この尺度は、摂食障害患者（Moreno et al.2008）および食物欠乏と満腹感の指標（Nijs et al.2007）を用いて検証されている。 本研究では、プラセボ投与日と薬物投与日のα係数はそれぞれ0.93と0.94であった。

スナック菓子摂取

食欲に関する質問に答え、渇望のアンケートに答えた後、参加者に好きなだけおやつを食べてよいと告げた。 2時間の試験セッションの終わりに、スナックの重量を再び測定した。 各テストセッションの最初と最後に、スナックの重量を1g単位で計測した。 各個人について、プラセボ投与日と薬物投与日のスナックは同一であった。 消費量は、スナック全体の重量からセッション終了時の重量を差し引き、その差を初期重量に対するパーセンテージに変換することで定量化した。 そのため、何も食べていない0から、おやつを全部食べた100%までの値が考えられる。

結果

参加者が選んだおやつの種類が異なるため、まず2（性別）×2（体重状況）の分散分析を行い、消費前のおやつ重量におけるグループ差を評価した。 その結果、有意な主効果も有意な交互作用もなく、4つの実験群間でおやつ重量が同等であった。

3つの食品関連従属変数について、性別と体重を被験者間因子、日（プラセボ対. 図1

Appetite ratings

三元交互作用は統計的に有意であった（p=0.010）。 ポストホック分析では、普通体重群では男女差や性別×日数による交互作用は認められなかった。 しかし、プラセボ群から薬物群にかけて消費量の減少を示す有意な日効果（p=0.017）が認められた。 一方、肥満群では、性別×日の交互作用があり、女性ではプラセボから薬物への消費量の減少が高度に有意（p<0.0001）であったが、男性では両条件の間に差がなかった。

Food cravings

ここでも、三者交互作用が有意（p=0.008）であった。 前回の解析と同様に、正常体重群ではday main effect（p<0.0001）のみ-プラセボから薬剤への欲求の減少を示した-が、肥満群ではday×gender interactionが有意であった（p＝0.008）。 女性では、プラセボから薬物への欲求の減少（p<0.0001）が非常に有意であったが、男性では両条件の間に差はなかった。014）、前回同様、正常体重群では性差、あるいは性差×日の交互作用はなかったが、プラセボから薬剤への有意な減少を示した（p<0.017）。 肥満群では、日×性別の交互作用があり(p<0.0001)、女性ではプラセボから薬剤へ食欲評価が有意に減少したが、男性では両条件で差がなかったことを示した。

試験終了時に、MPを服用したと思う日と、プラセボを服用した日を回答してもらった。 78%(n=103)の参加者が正しく推測した。 その中で、χ2分析で示されたように、グループと性別の差はなかった（p=0.382）。 7758＞＜1831＞副作用が結果に及ぼす影響を評価するため、被験者に、薬を飲むことが「好き」「嫌い」であるかを視覚的アナログスケールで記録してもらった（線の中点は「好きではない」を示す）。 グループ×性別のANOVAでは、この変数に主効果や交互作用は見られなかった。 さらに、平均スコアはほぼ線の中央にあり、分布の各半分はほぼ同数であった。

考察

本研究では、正常体重または肥満に分類される健康な成人男女において、MPの中用量（0.5 mg/kg）が、食欲評価、欲求、および間食の消費に及ぼす効果を比較検討した。 その結果、3つの従属変数すべてにおいて、性別×体重×投与日数の極めて有意な相互作用が示された。 予想に反して、正常体重群では男女ともプラセボからMPへの有意な減少を示したが、性差は認められなかった。 期待された食物に関連したMPへの減少は肥満女性でも見られたが、肥満男性は3つの変数すべてにおいてプラセボからMPへのわずかな（統計的に有意ではないが）増加を示し、MPへの反応における性／ホルモン効果に加えて、またはそれと組み合わせて、脂肪組織の重要な役割を示唆している。 最初の研究（Goldfieldら、2007年）は、正常体重と過体重/肥満の成人の両方を含み、MP後のエネルギー摂取量の減少を発見したが、性別の比較は行っていない。 2番目（Leddy et al.2004）は、肥満の男性のみを評価し、我々の結果とは異なるが、参加者は0後の実験室での試験食でピザを食べる量が有意に少ないことを見いだした。5 mg/kg および 1.0 mg/kg の MP を投与した場合、プラセボと比較した。 しかし、これらの研究はいずれもサンプルが非常に少なく（それぞれ成人14名、9名）、その結果の信頼性を損なう傾向がある。 思春期には性差に応じたホルモンの変化が生じるため、思春期前の小児におけるMPに対する食欲および摂食反応について調査した数少ない研究（例えば、Leddy et al.2009; Sonuga-Barkeら2007）も、成人参加者のサンプルに見られた性差および肥満の影響を理解する上で有用性が限定的であると考えられる。 我々の知る限り、肥満系統の動物を用いた前臨床研究（あるいは肥満の臨床研究）において、覚せい剤に対する反応の性差を検討したものはない。

我々の研究の女性たちが、体重のカテゴリーに関係なく、顕著なMP効果を経験したという発見は、脳の神経伝達に対するエストロゲンのホルモンの影響に起因すると考えられる（Becker, 1999）。 実際、女性ホルモンは、精神刺激剤への反応に重要な中辺縁系核のドーパミン系（例：DAT）およびセロトニン系（例：5-HT2C受容体）の成分発現を調節することが知られている（Zhou et al.2002）。 例えば、動物実験では、ドーパミン細胞体におけるDAT結合部位密度やDAT mRNAレベル、線条体領域におけるDAT活性は、女性よりも男性で著しく低いことが分かっている（Dluzen & McDermott, 2008; Rivest et al.1995）

興味深いのは、BMIと健常ボランティアでの線条体DAT利用率が逆に関連しているという証拠だ（Chen et al.2008）…。 このこと、およびMPの親油性によりかなりの濃度が脂肪組織に隔離される可能性があることから、肥満の被験者は薬物チャレンジへの反応が鈍いと予測されるかもしれない。 しかし、エストロゲンのドーパミン刺激作用は、DATの密度と活性を高め（Chavez et al.2010）、セロトニン5-HT2C受容体レベル（Zhou et al.20027758>

我々の研究では月経周期は評価されなかったので、女性にMPが投与された月経周期の段階が我々の研究の交絡因子となる可能性があることに留意することが重要である。 しかし、この点に関して、正常体重の女性と肥満の女性の間で系統的な偏りを期待する理由はなく、おそらく2つの女性グループ間で各月経段階がほぼ等しく反映されると考えてよいだろう。 また、薬物チャレンジ試験日の喫煙とカフェイン断ちの確認は、喫煙の場合は呼気分析による一酸化炭素の評価など、より客観的な手段ではなく、自己申告によってのみ行われたことを認めなければならない。 最後に、薬物チャレンジの評価期間中に有害事象を報告した参加者はいなかったが、副作用が正式に評価されなかったため、本研究には限界がある。

以上のデータから、MPに対する食品関連の反応に性差が存在し、過剰脂肪率によって緩和されると考えられることが初めて明らかにされた。 本研究の強みは、これまでの関連研究と比較して、採用した成人サンプルが大きいことである。 さらに、我々の知見は、我々が採用した食欲と食物摂取の3つの別々の測定法において一貫していた。 しかし、これらの薬物誘発反応の信頼性は、再現性をもってのみ確認することができ、食物消費のより広い文脈で、より生態学的に妥当な設定でこれらの効果を評価するために、さらなる研究が必要である

過去10年間に肥満とADHD症状の間に確立した強い関連（レビューについては、デイビス、2010参照）およびADHD症状を有する肥満個人に対する覚醒剤治療が持続可能な体重減少を達成するのに大いに成功したという最近のエビデンスから、我々の発見は特に時宜を得ている（レビー他、2009）。 しかし、Levyらのサンプルは92％が女性であったため、覚せい剤の効果における性差を評価する機会はなかった。 今回の結果は、肥満成人における覚せい剤による体重減少の治療成績について、考えられる性差を考慮して再評価する必要性を強く示唆している。 また、体重減少のためのMPの使用は-たとえADHDの診断を受けている者であっても-その乱用可能性に対するいくつかの懸念があるため、慎重に使用されるべきであることを認めることが重要である。

謝辞

この研究は、カナダ保健研究所（MOP-84257）からの政府助成金によって行われました。

利益声明

なし

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（「コカインとアンフェタミンに対する行動反応の性差-薬物乱用の性差を媒介するメカニズムの意味」）。

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（メチルフェニデートが肥満男性の食事に及ぼす影響）。

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（「エストロゲンによる脳内遺伝子発現の制御：メスラットの精神刺激剤に対する反応を変化させるメカニズムと考えられる」）。

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