Staphylococcus aureus Bloodstream Infections: Definitions and Treatment

黄色ブドウ球菌血症（SAB）スコアとSAB合併確率の関連 . 市中感染、急性全身感染症を示唆する皮膚所見、72時間後の発熱持続は各1点、48～96時間後のフォローアップ血液培養陽性は2点とする

SABの治療期間は、以下の独立した予測因子によって定義される、感染が合併しているか否かに依存すべきである：48-96時間後のフォローアップ血液培養の陽性結果（OR、5.58; P<.001）、市中感染（OR, 3.1; P=.002）、72時間後の持続する発熱（OR, 2.23; P<.001）、急性全身感染症を示唆する皮膚病変（OR, 2.04; P<.001) で定義された。 しかし，皮膚病変は患者の約7％にしか発生せず，まれである。 Fowlerらは，カテーテル関連感染とカテーテルの抜去，追跡血液培養の結果陰性，72時間以内の除菌，経食道心エコー所見が正常，関節や血管内に人工物がない，転移性感染を示唆する症状がないことをすべて満たす症例を合併症を伴わない菌血症と定義している． 合併症のない菌血症に対する 2 週間の治療期間は、臨床的治癒を達成するのに十分であると考えられる 。 しかし、カテーテル関連SABに対する2週間治療の妥当性に関する研究からのデータがあり、合併症のない菌血症患者でも、>2週間の治療を受けた場合は、<2週間の治療を受けた患者と比較して治癒する可能性が高いことが示唆されているが、<2週間の治療を受けた患者の数は少なかった . 2週間投与の効果がないように見えるのは，医師が患者のリスクを正確に分類できなかった結果かもしれないし，上記の基準では適切な患者を正確に特定できないことに起因するかもしれない。 例えば、中心静脈カテーテル関連SABの患者は、血栓症（確定または可能性）の発生率が71％であることが判明している。 この追加的な要因によって、これらの感染症を取り除くために>2週間の治療が必要である理由を説明することができる。 抗凝固療法が感染した静脈血栓の治療に役立つかどうかは、さらに検討すべき問題である。

症例研究

以下の症例研究は、SABに関連する合併症の危険因子を持つ患者の長期治療の必要性と、深在性転移感染症の形で潜在する合併症を確認する継続的努力を含む綿密なモニタリングの必要性を強調するものである。 44歳男性の注射薬使用者が発熱と背部痛で入院し，バンコマイシン治療を開始した（1 gを12時間ごとに静脈内投与）。血清トラフ平均濃度は15 μg/mLであった。

血液培養3回ともメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は陽性で，経胸壁エコーおよび脊椎MRIでは関連する異常は検出されなかった。 最初の1週間は発熱が続き，フォローアップの血液培養3回のうち1回がMRSA陽性であった。

患者は6週間のバンコマイシン治療を完了し退院したが，2週間後に息切れと背痛で再受診した。 発熱と収縮期雑音を新たに認め，さらに3回の血液培養でMRSAが陽性となった． 経食道心エコーで大きな僧帽弁植生を認め，有意な僧帽弁閉鎖不全と僧帽弁周囲膿瘍の両方を認めた． 脊椎MRIでは腰椎下部および仙骨上部の骨髄炎と大腰筋膿瘍が確認された． 患者は僧帽弁の修復と腰部膿瘍のデブリードマンとドレナージを受けた． バンコマイシンのMICは1 μg/mLであったため，バンコマイシンの投与を再開した（1 gを12時間ごとに6週間点滴静注）。 その後、患者はフォローアップから外れた。

SAB に対する抗菌薬治療の選択肢

米国食品医薬品局（FDA）は、SAB が特異な強毒性感染症であり、その結果は明確な起源があるかどうかに依存しないことを理解し認識している。 一方，欧州医薬品庁は，現在，基礎となる感染部位が不明または疑わしい場合，いかなる病原体による菌血症も新規抗生物質承認のための明確な「適応」として認めていない。 同様に、菌血症の治療ガイドラインは、IEやカテーテル関連感染など、主に特定の感染部位に関連したものである。 SABに対する抗菌薬の選択は、通常、抗生物質の感受性、地域の処方制限、臨床経験、および多くの場合、あまり厳密でない臨床試験データの組み合わせに基づいて行われる。 最近、欧州医薬品庁は、複雑な皮膚軟部組織感染症や右側IEを伴う場合のSABの治療にダプトマイシンを承認し、SABを適応症として認める一歩を踏み出しました。 MSSA菌血症の治療に使用できる抗菌薬としては、ペニシリナーゼ耐性の半合成ペニシリン系抗菌薬であるフルクロキサシリン（0.25-2gを6時間ごとまたは持続点滴静注）、セファゾリンなどの第一世代セファロスポリン（2gを8時間ごとまたは持続点滴静注）、環状リポペプチドのダプトマイシン（6mg/kgを24時間ごと静注、皮膚・軟部組織感染症を合併するSABまたは右側IEに適応）などがある。 SABとIEに対するダプトマイシンの有効性は，我々の知る限り，20年ぶりに実施された心内膜炎の無作為化試験で検討された。 その結果、MSSAおよびMRSA菌血症、右側面炎に対して、ダプトマイシンは標準治療と同等の効果があることが示されました。 また，別の小規模試験では，メチシリン感受性グラム陽性菌による他の重篤な感染症の治療において，flucloxacillinは89％の臨床的成功率を示した。 ブドウ球菌感染症の治療において，ペニシリン系抗菌薬とアミノグリコシド系抗菌薬を併用することの臨床的有用性は，まだ証明されてはいない。 特に、黄色ブドウ球菌心内膜炎の治療のためにナフシリンにゲンタマイシンを追加しても、罹患率と死亡率に明確な効果は見られず、腎毒性の増加と関連していた。

バンコマイシンはグリコペプチド系抗生物質で、メチシリン耐性ブドウ球菌およびアンピシリン耐性腸球菌感染症の治療に広く使用されている。 しかし，MSSA感染症に対しては最も有効な治療法ではなく，推奨もされていない。 Stryjewski 氏らは、バンコマイシンまたはセファゾリンで治療されたMSSA菌血症を有する血液透析患者123人の臨床転帰をプロスペクティブに評価した。 死亡または感染症の再発と定義された治療失敗は、血液培養の最初の陽性結果の12週間後に判定され、交絡因子の調整に多変量解析が用いられた。 治療失敗はセファゾリン投与患者よりもバンコマイシン投与患者でより頻繁に発生した（31.2％ vs. 13.0％； P=.02）。 多変量解析で治療失敗と独立して関連した因子には、バンコマイシンの使用（OR、3.53、95％CI、1.15-13.45）および血液透析アクセスの保持（OR、4.99、95％CI、1.89-13.76）であった。 著者らは、MSSA菌血症を発症した血液透析患者に対して、患者固有の状況（β-ラクタム系薬に対するアレルギーなど）がない限り、バンコマイシンを経験的治療以上に継続すべきでないと結論づけた。 これらの結果を裏付ける結果が、Changらによって発表された。 大規模な前向き観察研究の結果、バンコマイシン療法を受けたMSSA菌血症患者は、ナフシリン療法を受けた患者よりも再発率および微生物学的失敗率が高いことが明らかになりました。

MRSA 菌血症

Daptomycin, vancomycin, teicoplanin, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), and quinupristin-dalfopristin are all potential options for the treatment of MRSA bacteremia.これは、MRSA 菌血症の治療のための潜在的な選択肢です。 MRSA菌血症の治療におけるダプトマイシンの有効性は、臨床試験で実証されています。 Fowler らによって報告された非盲検試験では、ダプトマイシンの有効性が証明されました。 すなわち、最初の低用量ゲンタマイシンを4日間（1mg/kgを8時間ごとに）投与し、MSSA感染に対しては抗ブドウ球菌ペニシリン（2gを4時間ごとに）、MRSA感染に対してはバンコマイシン（1gを12時間ごとに、適切に調整）を10-42日間投与しました。 有効性の主要評価項目は、治療終了後42日目における治療成功率とした。 修正intention-to-treat解析では、ダプトマイシン投与群120例中53例（44.2%）で治療成功が得られたのに対し、標準治療群115例中48例（41.7%）で治療成功となりました（絶対差、2.4%、95%CI、-10.2%～15.1%）。 これらの結果は、ダプトマイシンの非劣性を実証するための事前に指定された基準を満たしました。 両群の臨床的成功率がほぼ同等であったことは、少なくとも部分的には、本試験で用いられた治療成功の厳格な定義を反映している。多くの場合、治療は効果以外の理由（例えば、血液培養データの欠如）で失敗した。 治療失敗のさまざまな理由に関して、これらの理由の発生率に治療群間で統計的な有意差は認められなかった。 しかし、持続性または再発性の黄色ブドウ球菌感染に起因する治療失敗は、標準治療を受けた患者よりもダプトマイシン治療を受けた患者でより頻繁に発生しました（15.8％ vs 9.6％；P=.17）; 治療失敗を経験した患者の多くは、根深い感染症を持ち、必要な外科的介入を受けなかったのです。 さらに、治療制限となる有害事象を伴う失敗は、ダプトマイシン治療を受けた患者よりも標準治療を受けた患者でより頻繁に発生しました（14.8％ vs. 6.7％；P=.06） 。 MRSA感染者におけるダプトマイシン治療の成功率は、標準治療の成功率よりも高かった（ダプトマイシン44.4％ vs. 標準治療31.8％；P=.0）。28）、MSSA感染患者における標準治療と同等であった（ダプトマイシン44.6％ vs. 標準治療48.6％、P=.74）

優れた代替薬がない中、グリコペプチドは長年にわたってMRSA菌血症の治療の主流となっています。 しかし、最近、その有効性に関して懸念されるデータが出てきた。 例えば、309例のSABを対象とした前向き研究では、バンコマイシンの投与は再発と有意に関連していた (OR, 4.1; 95% CI, 1.5-11.6; P=.008) . バンコマイシンの治療成績が悪い理由として、不適切な投与、組織への浸透性の低さ、遅い殺菌活性、薬剤に対する感受性の低い株（すなわち、バンコマイシン中級黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中級黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌）があげられる。 バンコマイシンのMICが治療成績に与える影響は、いくつかの研究で証明されている。 例えば、Moise-Broderらは、バンコマイシンで治療した患者87人から分離したMRSAを評価し、菌がバンコマイシンに感受性であることが判明したにもかかわらず、バンコマイシンMICの上昇とバンコマイシンの治療失敗の間に著しい関連があることを示した。 さらに、MRSA感染患者95人を含む前向きコホート研究では、バンコマイシンMICが2μg/mLの患者は、MICが⩽1μg/mLの患者よりもバンコマイシン治療への反応性が低かった（反応した割合、62%対85%；P=.1）。

新しいグリコペプチドであるteicoplaninは、菌血症を含むMRSA感染症の治療において、バンコマイシンと同様の臨床効果を示したが、小規模試験ではより優れた忍容性を示している … バンコマイシンと同様に、テイコプラニンの高用量使用の傾向があり、いくつかの研究では、敗血症性関節炎、黄色ブドウ球菌IE、その他の深在性感染症の有効な治療には、投与前の必要濃度（>20 µg/mL）を達成するのに、推奨用量より高い用量が必要な場合があると示されている … 残念ながら、テイコプラニンのプロスペクティブで有意に検出力のある無作為化試験は実施されていない。

MRSA菌血症治療におけるリネゾリドの有効性は、現在までに確立されていない。 MRSA菌血症およびIE患者におけるリネゾリド治療の失敗を記録した報告は多数ある。 IE治療におけるlinezolidの有効性に関する症例報告から得られた最新のエビデンスを系統的に検討したFalagasらは、治癒率63.6％（33例中21例）を実証している。 これは、linezolidのオープンラベル、非比較、非ランダム化、同情使用プログラムで報告された成功率よりやや高く、臨床治癒率は、MRSA菌血症で38.7％（31例中12例）、IEで37.5％（8例中3例）であった。 2007年3月16日、血管内留置カテーテル関連血流感染症（カテーテル部位感染症を含む）に対するリネゾリドの使用に関して、第III相臨床試験の結果、微生物学的除菌率が同様に高かったにもかかわらず、84日間の死亡率が比較群より高く（21.5％ vs 16.0％ ）、FDAより警告が発出された。 治療失敗は、グラム陽性菌とグラム陰性菌の混合菌血症の存在と関連しているようであった。 最後に、血小板減少症、貧血、吐き気などの有害事象は、治療が長期化するほど、つまり治療期間が14日未満であるほど、より一般的であることが分かっています。 先行抗菌療法が無効となった患者にキヌプリスチン・ダルフォプリシンを投与した試験において，IE患者の臨床的成功率は全治療群で54.5％（11例中6例），臨床・細菌学的評価可能群では0％であった。 菌血症患者における臨床的成功率は，全例投与群で69.8％（43例中30例），臨床的・細菌学的に評価可能な群で55.8％（43例中24例）であった。 本試験では、29％の患者さんに治療関連の有害事象が発生し、21.5％の患者さんが治療関連の有害事象により早期に治療を中止しました。

TMP-SMXは、以前、注射薬使用者の菌血症を含むブドウ球菌感染症の治療において、無作為二重盲検比較試験でバンコマイシンより劣ることが示されています（臨床成功率、TMP-SMX 86％, バンコマイシン 98％）。 しかし，MRSA感染者は全員治癒し，治療失敗はすべてMSSA感染者であったことから，TMP-SMXはMRSA感染に対するバンコマイシンの代替療法として考えられる． SAB患者が合併症となる転移性感染症を発症するリスクは、Fowlerらによりリスクスコア分析を用いて等級付けされている。 このスコアリングシステムによる危険因子は、複雑なSABの定義に組み込まれ、転移性感染巣が確認されない場合でも、多くの患者が事実上このカテゴリーに分類されることになった。 このように複雑な菌血症と複雑でない菌血症を区別することは、長期の抗生物質治療を必要とする患者の特定に有用である。

MSSA菌血症に対する主要な治療選択肢は、半合成ペニシリン、セファロスポリン、さらに最近では環状リポペプチドのダプトマイシンがある。 MRSA菌血症の現在の治療法には、バンコマイシン、テイコプラニン、リネゾリド、TMP-SMX、キヌプリスチン・ダルフプリスチン、ダプトマイシンが含まれます。 ダプトマイシンは、MSSAとMRSAの両感染症に対する有効性が実証されているため、黄色ブドウ球菌感染が疑われる場合の経験的治療法として魅力的な選択肢となっています。 抗菌薬市場に参入する新薬の臨床試験データとの関連で、既存の、時には長期にわたる治療法を支えるエビデンスベースを再考することが重要である。 このように、臨床データと現在の疾患疫学の両方を客観的に評価することで、標準治療が進歩するかもしれません。

謝辞

本追加情報のサポートは、ノバルティスファーマAGの協賛によりカメレオンコミュニケーションインターナショナルから提供されています。 本論文は、ノバルティス社からの医療助成により、「Clinical Overview of Gram-Positive Bloodstream Infections」と題したサプリメントの一部として掲載されたものであり、「A Clinical Consensus Conference on Gram-Positive Bloodstream Infections」と題したセッションは、「9 International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections (supported financial by Astellas, Medtronic, Novartis and Wyeth）」で、ISC Working Group on Infective Endocarditis and Bloodstream Infectionsが開催したことから派生しているものであり、その内容は、「ISSC Working Group on Infection」によって企画されています。

利益相反の可能性。 G.R.C.はCerexa/Forest Pharmaceuticals、Cubist、Cypress Pharmaceuticals、Innocol、Skyline Ventures、Theravance、United Therapeuticsから研究支援を受けています。

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