Structure-activity relationshipsEdit
SERMsのコア構造は17β-エストラジオールのテンプレートを模したものである。 それらは1-3個の原子で区切られた2つの芳香環を持つ（しばしばスチルベン型の配置）。 コアの2つのフェニルの間に、SERMは通常4置換フェニル基を持ち、ERに結合すると、エストラトリエン核の位置から突出して、ヘリックス12が受容体開口部から動き、コアクチベーター蛋白が通常結合してERアゴニスト活性を引き起こす空間を塞ぐようにする。 SERMのコア部分には多くのバリエーションがありますが、側鎖の許容範囲にはあまり柔軟性がありません。 SERMはコア構造によって分類される。
第1世代のトリフェニルエチレン類
SERMタイプ分子の最初の主要構造クラスがトリフェニルエチレン類として報告された。 スチルベンのコア（非ステロイド性エストロゲンであるジエチルスチルベストロールに類似）は、本質的に17β-エストラジオールのようなステロイド性エストロゲンを模倣し、側鎖はステロイド核の11位と重なる（図5を参照のこと）。 トリフェニルエチレン誘導体は、エチレン架橋基の上にさらにフェニル基が結合している。 フェノール類の3位H結合能はER結合の重要な要件である。
最初の薬剤であるクロミフェン（2–N，N-ジエチルエタンアミン；2-ヒドロキシ-1，2，3-プロパントリカルボン酸；図6参照）は、エチレン側鎖にクロロ置換基があり、後に発見される薬剤タモキシフェンと同様の結合親和性を生じる。 クロミフェンは、エストロゲン性異性体（シス体）と抗エストロゲン性異性体（トランス体）の混合物である。 シス型とトランス型は、2つの非置換フェニル環の幾何学的関係で定義されている。 クロミフェンの2つの異性体は異なるプロフィールを持ち、トランス体はタモキシフェンに近い活性を持ち、シス体は17β-エストラジオールに近い挙動を示します。 シス体はトランス体より約10倍強力である。 しかし、クロミフェンは低用量で拮抗し、高用量で作動するため、トランス型異性体が最も強力に上皮細胞肥大を促進させる。 アンタゴニスト異性体は、子宮や乳癌において抑制的なエストロゲン作用を引き起こすが、エストロゲン異性体は新規受容体と結合して骨においてエストロゲン様作用を引き起こす可能性がある。
タモキシフェン（（Z）-2–N，N-ジメチル-エタノールアミン；図7参照）はホルモン応答性乳癌、すなわちERおよび／またはプロゲステロン両方の陽性乳癌であるすべてのステージで診断を受けた女性に対する治療法となっています。 米国では、乳癌のリスクが高いとされる女性の予防的化学予防のためにも投与されています。 タモキシフェンは、純粋な抗エストロゲン性のトランス異性体で、全身のエストロゲン標的組織で異なる作用を持っています。 タモキシフェンは、乳房では選択的な抗エストロゲン作用を示すが、骨や子宮内膜がんではエストロゲン様作用を示す。 タモキシフェンは、肝臓でミクロソームのチトクロームP450（CYP）酵素により第1相代謝を受ける。 タモキシフェンの主要代謝物はN-desmethyltamoxifenと4-hydroxytamoxifenである。
4-hydroxytamoxifenの結晶構造は、リガンド結合ドメイン内のERのアミノ酸と相互作用している。 フェノール基，水分子，受容体（ERα；Glu 353/Arg 394）のグルタミン酸およびアルギニン間の接触は高親和性結合で解消され，17β-エストラジオールのA環に似たフェノール環を持つ4-ヒドロキシタモキシフェンはフェノールを持たないタモキシフェンの100倍以上高い相対結合親和性を持つことになった。 タモキシフェンではトリフェニルエチレンと側鎖が必要であるが，4-ヒドロキシタモキシフェンでは側鎖とフェニルプロペンはERに結合するための重要な構造要素ではないようであった． 側鎖の塩基性と長さはタモキシフェンのERへの結合親和性やタモキシフェンのβ-リングに重要な役割を演じていないようだが、タモキシフェンのスチルベン部位はERへの結合に必要である。 また、4-ヒドロキシタモキシフェンのER結合には水酸基が特に重要であり、タモキシフェンのエチル側鎖はERのリガンド結合ドメインから突き出ている。
タモキシフェン使用者には子宮癌、ホットフラッシュ、血栓塞栓症の発症率が増加したと言われている。 また、この薬剤はラットの肝癌を引き起こす可能性がある。 これは、タモキシフェン・スチルベンのコアのエチル基が、アリル酸化活性化によりDNAのアルキル化と鎖切断を引き起こすためと思われる。 この問題は、後にトレミフェンで修正される。 タモキシフェンはラロキシフェンよりも標的部位が広く、ERのアミノ酸Asp-351とSERMの抗エストロゲン側鎖の関係から、よりプロミスキャスである。 タモキシフェンの側鎖はAsp-351を中和できないので、この部位はアロステリックにERの近位端のAF-1に影響を与える。 この問題は、第2世代の薬剤であるラロキシフェンで改善されている。
トレミフェン（クエン酸トレミフェン、図8参照）は、非ステロイド系抗エストロゲンであるタモキシフェンのエチレン側鎖にクロロ置換した塩素化誘導体で、タモキシフェンと同様の結合親和性を有している。 トレミフェンの構造と活性の関係はタモキシフェンと同様であるが、DNAアルキル化に関して旧来の薬物より大幅に改善されている。 塩素原子の添加により、活性化されたアリル代謝物から形成される陽イオンの安定性が低下し、アルキル化の可能性が減少します。実際、トレミフェンはネズミの肝細胞でDNA付加物の形成を示しません。 トレミフェンは、卵巣摘出ラットモデルにおいて骨量減少を抑制し、臨床的にはタモキシフェンと同様の方法で骨吸収マーカーに影響を与える。 トレミフェンは、タモキシフェンと同様にミクロソームのチトクロームP450酵素によって第1相代謝を受けるが、主にCYP3A4アイソフォームによって代謝される。 トレミフェンは、N-脱メチル化と脱アミノ水酸化を経て、2つの主要代謝物N-脱メチルトレミフェンとデアミノヒドロキシトレミフェン（オスペミフェン）を形成する。 N-desmethyltoremifeneはtorremifeneと同程度の効果を持ち、4-hydroxytoremifeneはtorremifeneよりも小胞体への結合親和性が高いとされている。 4-hydroxytoremifeneは4-hydroxytamoxifenと同様の役割を持つ。
第二世代ベンゾチオフェン編集部
ラロキシフェン（-フェニル]-メタノン：図9参照）は、第2世代のベンゾチオフェン系SERM薬に属する薬である。 ERに対して高い親和性を持ち、強力な抗エストロゲン活性とエストラジオールとは異なる組織特異的な作用を有する。 ラロキシフェンは、骨および心臓血管系ではERアゴニストであるが、乳房組織および子宮内膜ではERアンタゴニストとして作用する。 タモキシフェンやトレミフェンの生物学的利用率が約100％であるのに対し、ラロキシフェンは腸内でグルクロン酸抱合により広範に代謝されるため、わずか2％という低い生物学的利用率となっています。 柔軟なヒンジ基と抗エストロゲン性のフェニル4-ピペリジノエトキシ側鎖は、子宮への影響を最小限にするために重要である。 ラロキシフェン側鎖のアミンは、その柔軟性により、ERαのリガンド結合ドメインのアミノ酸Asp-351にタモキシフェンよりも1Å近い位置にあるため、コアに対して直交した配置を得ることができる。
ラロキシフェンの疎水性側鎖と受容体の疎水性残基との密接な関係が、SERM-ER複合体の外表面の形状と電荷の両方を変化させる重要な役割を果たすことが、ラロキシフェン誘導体で確認された。 ラロキシフェンとAsp-351の相互作用距離を2.7Åから3.5-5Åにすると、ラロキシフェン-ERα複合体のエストロゲン様作用が増強されることがわかった。 ラロキシフェンのピペリジン環がシクロヘキサンで置換されると、リガンドは抗エストロゲン性を失い、完全なアゴニストとなる。 SERMの抗エストロゲン性側鎖とアミノ酸Asp-351との間の相互作用は、AF-2のサイレンシングにおける重要な第一歩である。 8948>
第三世代の編集
第三世代化合物は、子宮刺激なし、効力の改善、ホットフラッシュの有意な増加なし、あるいはこれらのポジティブな属性の組み合わせのいずれかを示します。
最初のジヒドロナフタレン系SERMであるナフォキシジン（図10参照）は乳がん治療の臨床候補でしたが、重度の光毒性などの副作用があったため、ラソフォキシフェン（（5R，6S）-6-フェニル-5-，6，7，8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；図11参照）に変更されました。 ナフォキシジンはタモキシフェンと同様に3つのフェニルが共平面に配置された拘束性を持っている。 しかし、水素添加により、ナフォキシデンの二重結合は減少し、両方のフェニルはシス配向となった。 そして、アミン含有側鎖は、ラロフォキシフェンや他の子宮強迫性の低いSERMのように、軸方向のコンフォメーションを採用し、この基をコアの平面に対して直交する位置に配置することができる。
ラソフォキシフェンは骨量減少とコレステロールの低下に対して最も強力なSERMsとして報告されています。 ラソフォキシフェンの優れた経口効力は、フェノールの腸内グルクロン酸分解の減少に起因するとされている。 ラロキシフェンとは異なり、ラソフォキシフェンは腸壁のグルクロン酸抱合に対する抵抗性を予測するファーマコフォアモデルの要件を満たしています。 構造的要件は、縮合二環式芳香族系の平面に近い立体バルクを持つ非平面型トポロジーである。 ERとラソフォキシフェンとの相互作用は、SERM-ER認識の一般的な特徴と一致している。 ラソフォキシフェンの大きな柔軟な側鎖はピロリジン頭部で終わり、タンパク質の表面に向かって糸状に伸びており、そこでAF-2ヘリックスの位置と直接干渉している。 ラソフォキシフェンとAsp-351の間には塩橋が形成されている。
インドール系はSERMのコアユニットとして機能しており、インドールにベンジルオキシエチルでアミンを結合させると、前臨床では子宮活性がなく、低用量で十分な効果がありラットの骨を温存できる化合物が得られることが示された。 バゼドキシフェン（1H-インド-5-オール，1-メチル］2-（-4-ヒドロキシフェニリル）-3-メチル；図10参照］酢酸）は、それらの化合物の1つである。 コア結合領域は2-フェニル-3-メチルインドールからなり、側鎖影響領域にはヘキサメチレンアミン環が存在する。 グルクロン酸抱合により代謝され、絶対的バイオアベイラビリティは6.2％と、ラロキシフェンの3倍である。 骨代謝および脂質代謝にアゴニスト作用を示すが、乳房および子宮内膜には作用しない。 忍容性は良好であり，ホットフラッシュの発生，子宮肥大，乳房圧痛の増加は認められない
オスペミフェン（Z-2-(4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル-ブト-1-エニル)フェノキシ)エタノール、図13参照）はトリフェニルエチレンで、トレミフェンの代謝物として知られています。 タモキシフェンやトレミフェンと構造的に非常によく似ています。 オスペミフェンはタモキシフェンのような2-（ジメチルアミノ）エトキシ基を持っていない。 構造活性相関試験では、タモキシフェンのこの基を除去することにより、子宮におけるアゴニスト活性が著しく低下するが、骨および心臓血管系においては低下しないことが示された。 前臨床および臨床データは、オスペミフェンが主要な副作用を伴わずに忍容性が高いことを示している。 オスペミフェンが他のSERMsと比較して優れている点は、ホットフラッシュに対する中立的な作用と膣に対するERアゴニスト作用で、膣乾燥の症状が改善されることです。
結合様式編集
SERMsはERとの結合様式に4種類の特徴があることが知られています。 その一つは、リガンドとERのArg-394とGlu-353が強い水素結合で結ばれ、「A-リングポケット」に並んで、リガンドがERの結合ポケットに留まるのを助けることである。 これは、17β-エストラジオールが “D-リングポケット “のHis-524に水素結合しているのとは対照的である。 リガンド結合ポケットへの他の特徴的な結合は、17β-エストラジオールのA環とB環に相当するビアリール複素環（図14参照）から典型的になるほぼ平面状の「コア」構造を、対応する結合部位に有する。17β-エストラジオールのB環に相当するビアリール構造からかさ高い側鎖、最後にCおよびD環に相当し通常は芳香族の第二側基がリガンド結合ポケットの残余容積を充填する。
ERの2つのサブタイプ間のわずかな違いを利用して、サブタイプ選択的なERモジュレーターが開発されてきたが、2つの受容体の類似性が高いため、開発は非常に困難であった。 リガンド結合ドメインのアミノ酸は、ERαのLeu-384とMet-421、ERβのMet-336とIle-373の2ヶ所で異なるが、疎水性と占有体積は類似している。 しかし、アミノ酸残基の形状や回転障壁は同じではないため、ERαとERβでは結合キャビティのα-面とβ-面が区別されることになる。 このため、Met-336に対して下向きに配置されたリガンド置換基はERα優先的に結合し、Met-336に対して上向きに配置されたリガンド置換基はERβに結合しやすくなっている。 もう一つの違いは、ERαのVal-392が、ERβではMet-344に置き換わっていることである。 ERβの結合ポケットの容積はERαのものと比べてやや小さく、形状も少し異なっている。 ERβ選択的なリガンドの多くは、ERαの結合キャビティよりも若干狭いため、ほぼ平面的に配置されているが、これだけでは選択性は控えめである。 強い選択性を得るためには、リガンドはERαとERβのアミノ酸の違いの1つ以上に非常に近い置換基を配置し、もう一方のサブタイプの受容体に対して強い反発力を生じさせる必要がある。 さらに、リガンドの構造が剛体であることも必要である。
第一世代トリフェニルエチレン類 編集
タモキシフェンは肝チトクロームP450で4-ヒドロキシタモキシフェンに変換され、ERαサブタイプに対してERβよりも選択的な拮抗薬である。 4-ヒドロキシタモキシフェンは、17β-エストラジオールを認識するのと同じ結合ポケット内でERに結合する。 4-hydroxytamoxifenの受容体認識は、4-hydroxytamoxifenのフェノールA環と嵩高い側鎖という2つの構造的特徴によって制御されているようである。 フェノールA環は、ERのArg-394、Glu-354の側鎖と、構造的に保存された水と水素結合を形成する。 側鎖は結合キャビティから突出しており、ヘリックス12をリガンド結合ポケットからずらし、コアクチベータ結合ポケットの一部を覆うように配置されている。 ER-4-ヒドロキシタモキシフェン複合体形成は、コアプレッサータンパク質をリクルートする。 これは、DNA合成の低下とエストロゲン活性の抑制につながる。 クロミフェンとトリメフェンは、タモキシフェンと同様の結合親和性を示す。 したがって、これら2つの薬剤はERβよりもERαサブタイプの選択的な拮抗薬である。
第二世代ベンゾチオフェン編集
ラロキシフェンは4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、フェノール性の「A環」（図15参照）の水酸基でArg-394とGlu-353と水素結合してERαに結合する。 これらの結合に加えて、ラロキシフェンは、「D環」に第2の水酸基が存在するため、His-524の側基を介してERに第2の水素結合を形成する（図15参照）。 この水素結合も17β-エストラジオールとHis-524の間とは異なり、ラロキシフェンと17β-エストラジオールの酸素位置の違いに対抗して、His-524のイミダゾール環が回転しているため、水素結合を形成する。 4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、ラロキシフェンの嵩高い側鎖がヘリックス12を変位させる。
Third-generationEdit
ラソフォキシフェンとERαの相互作用は、ほぼ平面的なトポロジー（テトラヒドロナフタレン炭素環）、Arg-394およびGlu-353との水素結合、リガンド結合ポケットのCリングおよびDリングボリュームを埋めるフェニル側鎖などSERM-ERα間の相互作用に典型的に見られるものであった。 ラソフォキシフェンはヘリックス12を迂回させ、LXXLLモチーフを持つコアクチベータータンパク質の結合を阻害する。 これは、ラソフォキシフェンがLeu-540の側鎖によって通常満たされる空間を占め、ヘリックス11の残基（His-524、Leu-525）のコンフォメーションを調節することによって達成される。 さらに、ラソフォキシフェンは、薬物のエチルピロリジン基によって、ヘリックス12の位置決めを直接妨害することもわかった。 In vitroの研究では、バゼドキシフェンは、ERαとERβの両方に高くかつ同様に結合することで、17β-エストラジオールを競合的にブロックすることが示されている。 バゼドキシフェンの主結合領域は、2-フェニル-3-メチルインドールと側鎖影響領域のヘキサメチルアミン環からなる。
オスペミフェンは、トレミフェンの酸化的脱アミド代謝物で、トレミフェンやタモキシフェンと同様のERへの結合性を有している。 4-ヒドロキシオスペミフェン、4′-ヒドロキシオスペミフェン、4-ヒドロキシ-、側鎖カルボン酸オスペミフェンの3代謝物のERαおよびERβへの競合結合は、少なくとも親化合物と同程度である
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