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Discussion

この症例報告では、神経症状とMRIの脳・脊髄病変がSLEによるものか、あるいはSLEの神経症状が全身症状の何年も前に現れることがあるという事実から、SLEの典型的全身症状の発症後のRRMSによるものか判断が重要である9,10)。 SLEでは、aPLが重要な役割を果たします。これらの抗体がSLEの患者にMSと同様の疾患をもたらすメカニズムには、ミエリンとの分子模倣、血管障害、自己免疫性血管炎が含まれます7。 MSでは、ONは急性または亜急性の経過をたどり、片側または両側の視力障害、眼球運動により通常増悪する眼窩後部の痛みまたは眼球の痛みを特徴とし、これらの臨床特性の後、完全または部分的に回復する。 SLEのONはまれですが、ONの特徴は、急性の視覚障害で、最初の視覚障害の後、数週間続く進行性の視覚障害です。10

MSの脊髄炎は非対称で、数時間から数日で進行し、通常、括約筋の障害がみられます。 SLEの脊髄炎は通常、約21％の症例で最初の神経学的症状として現れます。 脊髄炎が灰白質に及んだ場合、71％の症例で広範な脊髄縦隔障害がみられ、91.7％の症例で脊髄の腫脹が認められます。 SLEでは脊髄炎とループスアンチコアグラントの間に明確な関連があり、我々の患者では両方とも陰性でした。11

SLE患者の脳MRIでは、脳皮質の萎縮や小血管病と同様に白質に焦点と点状の病変がみられます。 一方、MSでは、MRI上の脳病変は卵形、脳室周囲で、脳梁がしばしば侵され、脳幹、皮質下、脊髄病変もよくみられる。7 この患者のMRI病変はMSと同様で、Barkhof-Tintoré基準を満たす12。全身症状がなく、初発から6年間ANAと抗dsDNAが認められなかったため、その間のSLEはほぼ除外された。 MSとneuro-SLEの特徴的な違いを表1に示す。

私たちの場合、MSの診断は、RRMSの診断にOCBの存在を考慮しないMcDonald 2010診断基準に基づいて行われました8。 我々の患者は、OCBが陽性であるにもかかわらず、時間的・空間的播種（DIS）の基準を満たしており、当時は、診断に考慮されていなかった。 しかし、近年、OCBは臨床的に孤立した症候群（CIS）やMSの患者において基本的な役割を果たし始めている13。この点に関して、CIS患者のOCBの存在は臨床的に定義されたMS（CDMS）への転換を予測し、このメタアナリシスではMS患者のOCBの存在がEDSSによって測定される障害の進行の指標となることが示された14。 CIS患者415人を対象とした前向き研究では、OCBの存在はCDMSへの転換と関連し、OCBの存在は二次再発のリスクを高めることが示された15。 Arrambideらは、DISとともにOCBの存在がCIS患者におけるMSの診断の追加基準となりうることを示し、これによりOCBがMcDonald 2017の新しい診断基準で考慮されるようになった13,16。このため、OCBの存在によりMSの早期診断が可能となり、障害の有用な予測因子となりうることから、CIS患者にOCBの検査を推奨する。

MSとSLEは同一患者において併存するという報告は少なく、現在17例の報告がされている。 MSとSLEの患者では、MSの臨床症状として脊髄炎（14/17）、ON（5/17）が多くみられ、当院の症例でもみられた。 全身症状としては、関節炎（15/17）、皮膚症状（9/17）が多くみられた。 これは腎症状や血液症状が見られた我々の報告とは対照的である。 ANA と抗dsDNA は 13/17 例で陽性であった（表 2）2,5,7,9,17,18 Fanouriakis et al.2 は、RRMSは8/9人の患者に共通してSLEを合併しており、4/9人の患者はSLEの前にMSを発症しており、これは我々のケースと似ている。

患者は週に3回INFβ1aの皮下投与を受けました。この治療法が選ばれたのは、INFβ1aが第III相臨床試験を通じて有効性を実証しており19、エクアドルでRRMSの治療に使える唯一の薬であったからです。 IFNについては、SLE患者において、I型INFは免疫系の活性化を促進し、調節機構を変化させ、炎症と組織損傷の一因となることが示されています。20 薬剤誘発性SLEは、継続的な薬剤曝露に関連したループス様症候群と定義され、問題となる薬剤を中止すると治ります。 しかし、INFで治療したMS患者においてSLEの発症を示した症例報告はほとんどありません。22-24 これは、薬を中止した時点でSLEの症状があり、ヒドロキシクロロキンで治療を受けたにもかかわらず悪化したので、我々の患者に起こったこととは対照的です。 デングウイルスに過去に感染したことが、I型INFの発現とその後のSLE発症の引き金になった可能性があると考えます。これは、生ウイルスワクチンに感染した人にSLEが発症した研究で証明されています20、22、23。 さらに、IFNβはポドサイトの死を誘発し、その前駆体からの分化を妨げることが示されており、この治療法はループス腎炎の患者には禁忌となっています20

現在のところ、SLEとMSの併用療法はほとんどありません。 SLEの管理は、しばしば病気の重症度と病気の症状（CNS病変とびまん性増殖性腎疾患）に依存します。 ヒドロキシクロロキンは非ステロイド性抗炎症薬や鎮痛剤とともに、軽度の活動性のSLEに推奨されます。プレドニゾンはメトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）とともに、中程度の活動性のSLEに推奨され、重度の活動性を有するが腎障害やCNS病変がない患者には、サイクロフォンアミド、レフルナミド、プレドニゾン＋MMF、リツキシマブの併用が推奨されています。25。 この患者のようにクラスIIIのSLE糸球体腎炎では、メチルプレドニゾロンとシクロフォスファミドまたはMMFによる導入療法と、MMF、アザチオプリンまたは低用量のシクロフォスファミドによる維持療法が必要とされます。 26

リツキシマブは一次治療に反応しない重度の神経、血液、腎臓の障害をもつSLEに推奨されます。 26-28 MSでは、免疫抑制剤のMMF、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミドが研究されていますが、その効果はまだ十分に確立されていません。 あるレトロスペクティブな研究によると、導入療法としてシクロフォスファミドを使用して経過観察したところ、55%の患者に疾患活動性のエビデンスが見られませんでした。29 別のレトロスペクティブな研究では、MMFにより年率再発率が低下し、MMF投与開始から1年後までEDSSは安定していました。30 多施設共同無作為化非劣性試験により、RRMS患者に対するアザチオプリンによる有効性はIFNβによる有効性より劣っていないことが示されました31。 しかし、これらの薬剤の有効性を第III相臨床試験で実証し、可能であれば疾患修飾療法（DMTs）と比較することが必要である。

副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）ゲルは、1978年に再発性MSの治療薬として、1952年にSLEの治療選択肢として米国食品医薬品局から承認されました。32,33 ACTHには、中枢および末梢メラノコルチン受容体の活性化による抗炎症および免疫調節作用があります34。 MSでは、システマティックレビューにより、ACTHまたは副腎皮質ステロイドが短期的に症状を改善し、回復に有効であることが示されました35。中等度または重度の活動性のSLE患者に関しては、非盲検試験により、ACTHゲルは疾患活動性を著しく低下させる可能性があることが示されました33。 36

私たちの患者はリツキシマブによる治療を受けました。リツキシマブは観察研究および第II相試験でMSに対する有効性が示されています。 Hauserらは、プラセボと比較して、リツキシマブが48週間にわたり脳の炎症性病変と臨床的再発を抑制することを示しました37。Spelmanらは、再発抑制と忍容性の点でリツキシマブが第一世代のDMTsより優れていることを示しました22。 観察研究では、臨床的な再発または神経放射線学的な疾患活動性の割合は、注射用DMTおよびフマル酸ジメチルと比較して、リツキシマブが有意に低く、再発の割合が低い傾向がありました。これは、natalizumabおよびfingolimodと比較しても同じようです。38 この患者は安定したRRMSで、リツキシマブに切り替える前にIFNが投与されています。 この点に関して、あるオープンラベルの第II相多施設共同研究では、安定したRRMS患者において、INFまたはグラチラマー酢酸からリツキシマブに治療を切り替えると、MRIで測定した疾患活動性とCSFニューロフィラメント軽鎖のレベルが低下することが示されています39。また、JCウイルス抗体陽性のためにナタリズマブから切り替える安定したRRMS患者では、リツキシマブがフィンゴリモドと比較して有効性と忍容性が向上すると考えられています40。 最後に、ある観察研究では、リツキシマブは一次治療および二次治療に反応しなかったRRMS患者に対して安全かつ有効であり、我々の症例のように自己免疫疾患を併発している患者に対しても有用な選択肢であることが示されています41

結論として、MSとSLEの区別は神経科医にとって診断の課題であり、MSの臨床神経症状を有する患者がSLEの典型的全身症状を呈する場合は両方の疾患の存在を検討する必要があります

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