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数十年前、さまざまな化学物質が豊富に手に入るようになり、中毒の割合は驚くほど増加しました（1、2）。 また、薬物や化学物質の使用方法を誤ると、意図的・非意図的に中毒を起こすことがあります（3,4）。 重金属は、他の有害化学物質と同様に、自然あるいは工業的な発生源から、人間の生命に深刻な脅威を与える可能性がある(5)。 カドミウム（Cd、原子番号48、原子質量112、融点321℃、沸点765℃）は、柔らかく延性があり、青みがかった銀白色で光沢があり、電気陽性の性質を持つ元素である。 臭いや味はなく、猛毒である。 Cdは、106 Cd、108 Cd、110 Cd、111 Cd、112 Cd、113 Cd、114 Cd、116 Cdの8つの安定同位体を持っている。 最も一般的な同位体は112 Cdと114 Cdである(6)。 カドミウムはまた、様々な複合有機アミン、硫黄錯体、クロロ錯体、キレート化合物を形成する。 カドミウムイオンは、炭酸塩、ヒ酸塩、リン酸塩、フェロシアン化物化合物の可溶性塩を形成する。 亜鉛の生産に付随して、さまざまな商業的形態で生産することができる。 合金として電気めっき（自動車産業）、顔料（硫酸カドミウム、セレン化カドミウム）の製造に使用され、同様にポリビニル樹脂の安定剤、電池（ニッケル・カドミウム二次電池）にも使用されている（6, 7）。

疫学。 世界的にカドミウムの生産、消費、環境中への放出が著しいにもかかわらず、カドミウム化合物の効率的なリサイクル方法はない。 したがって、カドミウム化合物へのヒトの暴露は、深刻な健康問題を引き起こす可能性がある。 カドミウムは、ニッケル・カドミウム電池、塗料製造の顔料、電気メッキ、ポリ塩化ビニル樹脂の製造に使用されている。 さらに、カドミウムはほとんどの食品に含まれており、食生活によってその濃度は大きく変化します。

化石燃料の使用、金属鉱石の燃焼、廃棄物の焼却などの人間活動の結果として、カドミウムは環境中にかなり存在します。 下水汚泥の農地への流出は、植物に吸着されたカドミウム化合物の移動を引き起こし、食物連鎖の中で重要な役割を果たし、人間の様々な臓器に蓄積される可能性がある。 また、カドミウムの暴露のもう一つの大きな原因は、タバコの煙である。 喫煙者の血液試料中のカドミウムを測定したところ、非喫煙者に比べて4-5倍も高い血中カドミウム濃度を示している(8)。

過去一世紀の間に、さまざまな形でカドミウムに暴露されたことが報告されている。 カドミウムに暴露された労働者の肺の損傷は、早くも1930年代に報告されている。 さらにその後数十年の間に、カドミウム曝露による骨や腎臓の毒性症例がいくつか報告されている。 第二次世界大戦後、1960年代から1970年代にかけて、日本人はさまざまなレベルの公害に悩まされた。 イタイイタイ病もその一つで、慢性的なカドミウム汚染水田によって引き起こされたものである。 1910年から2007年にかけて、この病気にかかった患者数は約400人と推定されている(9)。

また、ヨーロッパ16カ国での国際共同研究により、母子家庭のカドミウム量が耐容週間摂取量を超えていることが報告されています。 この研究では、16カ国の中でポーランドが最も尿中カドミウムが高く、デンマークが最も低かった(10)。 米国では、年間約600トンのカドミウム化合物が生産され、150トンが他国から輸入されている(11)。

イランのほとんどの地域では、米と小麦が毎日の主食となっています。 イランの農家は高品質の作物を作るために、大量のリン酸塩肥料や汚泥廃棄物を施用し、その結果、高濃度のカドミウムを含んでいる可能性がある。 このため、農作物で作られた食品を摂取することにより、カドミウムの吸収が促進される可能性がある。

FAO/WHOの規則では、米のカドミウムの許容量は0.2 mg/kgである(12)。 その結果、イラン産の米は許容濃度よりも高いカドミウムを含んでいることがわかった。 また、カドミウム汚染が発生した場合、農産物（野菜）や海産物（魚など）など他の供給源を摂取することでリスクが高まります(13)。

現在、多くの国でカドミウム曝露量は減少していますが(14)、カドミウムは非常に長い生体半減期（10-30年）（10）、人間のカドミウムに関する活動は最小限しか有害ではないレベルに制限することが必要です(10)。

カドミウム中毒の基本情報を整備し、その毒性発現を大幅に減少させるための教育・予防計画を立案することが必要である。 本総説は、カドミウム化合物中毒のあらゆる側面を管理するという目的を達成するために、有益な情報を提供し、役に立つかもしれない。 カドミウムは、細胞の増殖、分化、アポトーシスに影響を与える。 これらの活動はDNA修復機構と相互作用し、反応酸素種（ROS）を発生させ、アポトーシスを誘導する（15）。 カドミウムはミトコンドリアに結合し、低濃度では細胞呼吸と酸化的リン酸化の両方を阻害することができる(16)。

細胞株では染色体異常、姉妹染色分体交換、DNA鎖切断、DNA-タンパク質架橋が生じる。 カドミウムは潜在的に突然変異や染色体欠失を引き起こす(17)。 カドミウムの毒性は、還元型グルタチオン（GSH）の枯渇、タンパク質とスルフヒドリル基の結合、スーパーオキシドイオン、過酸化水素、ヒドロキシラジカルなどの活性酸素種（ROS）の産生を促進させることである。 また、カドミウムは、カタラーゼ、マンガンスーパーオキシドディスムターゼ、銅/亜鉛ジスムターゼなどの抗酸化酵素の活性を阻害する(18)。 メタロチオネインは、亜鉛を濃縮するタンパク質で、システインを33%含んでいます。 メタロチオネインは、フリーラジカルスカベンジャーとしても機能する。 ヒドロキシルラジカルやスーパーオキシドラジカルを消去する(19)。 一般に、メタロチオネインを含む細胞は、カドミウム毒性に対して抵抗性がある。 一方、メタロチオネインを合成できない細胞は、カドミウム中毒に対して感受性が高い(20)。 カドミウムは細胞内の Ca2+ レベルやカスパーゼ、窒素活性化プロテインキナーゼ（MRPK）の活性を調節し、これらのプロセスによって間接的にアポトーシスを引き起こします（21）。

P53はミトコンドリア膜タンパク質と直接結合することで細胞死を引き起こすが、P53はミトコンドリア膜タンパク質と直接結合することで細胞死を引き起こす。 ミトコンドリアの膜貫通分子であるB-cell lymphoma-extra-large (Bcl-xl) を発現させると、ミトコンドリアを介したアポトーシスが抑制され、がん細胞が増強されることが知られている。 提起された観察に対する挑戦；P53とBcl-xlの結合は、タンパク質とアポトーシス細胞死を抑制することができる（22）。

カドミウムは活性酸素の産生を誘導し、酸化ストレスをもたらすことができる。 このメカニズムは、臓器毒性、発がん性、アポトーシス細胞死におけるカドミウムの役割を表していると考えられます（図1）

臨床症状。

カドミウム骨とイタイイタイ病。 いくつかの研究では、カドミウムは骨格系に影響を与える可能性があると述べています。 カドミウムへの暴露は骨格の脱灰を引き起こし、それによって骨細胞と直接相互作用し、ミネラル化を減少させ、またプロコラーゲンC-プロテイナーゼとコラーゲン生成を阻害する可能性がある(22)。 骨粗鬆症に関連する臨床所見としては、疼痛、身体障害、QOLの低下などが挙げられる。 また、骨密度の低下は、骨折のリスクを高める。 骨粗鬆症性骨折は閉経後の女性に多く見られ、身体障害につながる可能性があります。 また、骨軟化症に伴う偽骨折や重度の骨格脱灰も観察されることがある(23)。

カドミウムの曝露量が多くなると血清PTH値が低下し、骨組織からのカルシウムの放出が誘導される可能性がある(24)。 カドミウムはカルシウム、ビタミンD3、コラーゲンの代謝と相互作用する可能性がある。 3412>

イタイイタイ病は慢性カドミウム中毒の中で最も重篤な病態であり、カドミウム中毒に伴う骨軟化症や骨粗鬆症が認められる。 富山県神通川で初めて確認された(25)。 骨病変を説明するために二つの仮説が提唱されている。 骨に対するカドミウムの直接的作用としては、骨幹小胞の消失と骨端軟骨の短縮があり、カドミウムは骨粗鬆症を引き起こすが、X線検査による骨軟骨の変化は観察されないというものである。 カドミウムの骨への間接的影響としては、骨皮質の薄肉化、海綿骨の減少、さらに骨端軟骨の骨細胞数の減少、酸性ムコ多糖の減少がある(25)。 カドミウム中毒は、初期症状として大腿骨と腰痛を引き起こし、さらに痛みは体の他の部位に広がっていく。 さらに、骨格の変形は骨折を引き起こすこともある(26)。

カドミウム中毒の腎障害。 カドミウムは主に腎臓と肝臓に蓄積されるが、骨や胎盤など他の組織にも存在することがある。 カドミウムの職業的・環境的曝露は腎機能障害に関与していることが報告されている(27)。 カドミウム曝露は、腎障害、蛋白尿、カルシウム喪失、尿細管病変の初期徴候を示すことがある。 尿検査は、腎障害の初期徴候を証明するのに役立つかもしれない(16)。 一般に、糸球体濾過量（GFR）と予備濾過能は低下し、重度のカドミウム中毒は、ブドウ糖尿、アミノ酸尿、高リン尿、高カルシウム尿、多尿、緩衝能低下などの合併症を伴う腎毒性を誘発することがある (28). 近位尿細管の細胞損傷と機能不全は、尿中のカルシウム、アミノ酸、酵素および増加タンパク質の喪失を引き起こした。 一方、分子量の小さいタンパク質の尿細管での再吸収が低下すると、尿細管性タンパク尿になる。 尿中のタンパク質としては、β2-ミクログロブリン、レチノール結合タンパク質、α1-ミクログロブリンなどが多い（29）

カドミウムと生殖器系。 いくつかの先行研究により、カドミウムはいくつかの哺乳類種において生殖および発生に影響を与える可能性があることが判明し、最近の研究でもこれらの知見が確認されている(30)。 動物実験と比較して、カドミウムは精子の密度、体積、数を減少させ、未熟な精子の形態を増加させると主張されている(31)。 これらの問題は、精子形成、精子の質、副乳腺の分泌機能などの欠陥に続いて起こる。 その上、性欲、生殖能力、血清テストステロン値を低下させる(32)。 女性の生殖器系では、卵巣の機能と卵子の発育が阻害される可能性がある。 カドミウム毒性下ではステロイド生成が低下し、卵巣出血や卵巣壊死が併発することがある(30)。 自然流産率や妊娠期間が増加し、生児出生率が低下することが報告されている(31)。

カドミウムと循環器系。 in vitroの研究では、頸動脈内膜中膜厚（IMT）だけでなく、内皮機能障害へのカドミウムの関与が指摘されている。 さらに、in vivoでは動脈硬化性プラークの形成が促進された(33)。 カドミウム中毒後、心血管疾患（CVD）の起点となる内皮機能障害、内皮細胞構造の喪失による細胞死、血栓形成現象が起こる可能性がある。 これらの結果は、カドミウムが心血管疾患や心筋梗塞に関与しているという仮説を支持するものである(34)。 カドミウム曝露と高血圧（収縮期血圧および拡張期血圧）のリスクとの関連は、疫学的研究により示されていた。

カドミウムは内皮の一酸化窒素合成酵素を阻害し、アセチルコリンによる血管弛緩を抑制し、高血圧を引き起こす可能性がある(35)。 また、サイトカインの産生を刺激し、内皮障害を誘発する可能性がある。 これらの機序は動脈硬化を引き起こし、長期間の暴露は末梢動脈疾患の発症を増加させる可能性がある(36)。 カドミウムの毒性曝露は心血管系死亡率を増加させる可能性がある（37）

カドミウムと他のシステム。 カドミウムの急性中枢神経毒性および末梢神経毒性が最近報告されている(38)。 また、カドミウムは脳の細胞障害や脂質過酸化を誘発する可能性がある。 モノアミン酸化酵素（MAO）に対する作用は、モノアミン神経伝達物質の酸化的脱アミノ化に関与している（38）。 カドミウムは CNS におけるフリーラジカルの産生を増加させ、酸化に対する細胞の防御機能を低下させる (39) 。 一般に、このメカニズムの結果として、嗅覚障害、注意力の神経行動学的欠陥、精神運 動の障害、記憶力が生じる(40)。 カドミウム中毒は、記憶障害や行動変化を伴うパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病などの神経変性疾患の原因となる可能性がある。 動物実験では、塩化カドミウムが肺活量を低下させ、肺胞壁の厚さを増加させることが示された。 抗酸化物質がなく、酸化ストレスのかかった状態でカドミウムを蒸気として吸入すると、肺の炎症や肺気腫を引き起こす可能性がある(41)。 有害物質規制庁（ATSDR）の提案によると、カドミウムはヒトにおける肺の発がん性物質の可能性がある（41）。

カドミウムは消化管（GIT）から吸収されます。 その溶解度と吸収は、胃および/または腸のpHに影響される。 実際、カドミウムは塩酸と反応し、塩化カドミウムを形成する。 カドミウムは胃腸の炎症を誘発することがある。 H2 ブロッカーは胃の pH を上昇させ、カドミウムの溶解性を低下させ、吸収を阻害する(42)。 いくつかの研究は、カドミウムが急性期に肝障害を誘発することを示している。

皮膚症状を伴うカドミウム中毒の限られた研究では、過角化とアカントーシス、時折潰瘍性変化を伴い、皮膚細胞の分裂指数の増加を示した(44)。

カドミウムと発がん性 カドミウム化合物は、国際がん研究機関（IARC）により、ヒトに対する発がん性があると分類された（45）。 重要な点は、カドミウムがテストステロンの生産を阻害し、精巣間質細胞過形成を誘発することである(46)。 また、カドミウムが肝臓、造血器、膀胱、胃の悪性腫瘍に関与している可能性を示唆する報告もある(47)。 さらに、カドミウムは乳がんの潜在的な危険因子である可能性も指摘されている。 3412>

カドミウムの発がん性を示唆する細胞および分子メカニズムには、がん原遺伝子の活性化、がん抑制遺伝子の不活性化、細胞接着の破壊、DNA修復の阻害などがある(48)。 実際、DNA 鎖の損傷や DNA-タンパク質架橋の障害は、完全に細胞増殖を阻害する原因となる可能性がある。 まとめると、カドミウムへの曝露は、細胞の増殖、分化、アポトーシス、細胞シグナル伝達およびその他の細胞活動に影響を与えることが示唆される。 これらの活動は直接的または間接的に発がんに関与している可能性がある（47）。 血液、尿、毛髪、爪のサンプル中のカドミウム濃度は、しばしばパラクリニック・ラボテストで測定される。

尿。 腎臓は長期間の暴露でカドミウムの影響を受ける主な臓器である(49)。 Crinnionは、尿中のカドミウム濃度が0.5μg/g creatinine以上であれば腎臓の障害と関連し、2.0μg/g creatinine以上であれば広範囲な障害となる可能性があると示唆した(50)。

カドミウムの腎毒性に続く尿細管機能障害は、β2-ミクログロブリン、α1ミクログロブリン、レチノール結合タンパク質などの低分子量タンパク質、N -アセチル-β -グルコサミニダーゼなどの酵素、およびカルシウムの尿中への排泄を増加させます（51）。 この場合、感度の高い検査（低分子量タンパク尿）が陽性となり、混合タンパク尿（低分子量と高分子のタンパクが尿中に排泄される）が見られることがあります（28）。

血液。 カドミウムの半減期が長い（30年）のは、長期間の体内蓄積によるものと考えられるが、血中のカドミウムの半減期が短い（3～4ヶ月）のは、最近の暴露によるものと思われる。 血中カドミウム濃度の検出限界は 0.3 µg/L である(52)。 血中カドミウムの測定は、電熱式原子吸光光度法と誘導結合プラズマ質量分析法の2つの方法で行った。 National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES)の調査研究に基づいて、全参加者のカドミウムの検出限界値以下は以下の通りである。 1999-200: 0.3µg/l; 2003-2004: 0.14µg/l; 2005-2010: 0.14µg/l。 0.2µg/l、（53）。

髪-爪と唾液：髪と爪の微量元素レベルの測定は、生物医学の分野で関心の高いテーマである(54)。 微量元素は長い時間をかけて体内に蓄積されるため、時間の経過とともに生物医学や代謝のプロセスに影響を与える可能性がある(55)。 また、毛髪や爪の試料採取、輸送、保管は容易であり、試料中の微量元素の分析は安価で迅速である(55)。

カドミウムは体内に長期間蓄積され、暴露後数年でその濃度が徐々に上昇する。 また、毛髪中のカドミウム量は 0.61±1.13μg g-1、爪は 1.11±0.83μg g-1であると報告されている(56)。 唾液分析は、重金属汚染の長期的な検出のための優れた方法となりうる。 唾液中のカドミウムの平均値は、人体における許容基準値で0.55μg/l以下である(57)。

カドミウム中毒の診断におけるナノ材料の応用 ナノ材料は、組織・臓器工学、医療機器、ドラッグデリバリー、診断評価、予防・管理など、さまざまな用途がある(58)。 カドミウムのような有害金属の診断や除去にナノテクノロジーを活用することで、カドミウム中毒の管理や環境安全性の向上に役立つ(59)。

いくつかのナノ粒子が診断に利用されている。 ナノ粒子の1つは量子ドット（QD）である。 QDはセレン化カドミウムや硫化亜鉛の蛍光標識でできている。 カドミウム中毒が起きると、亜鉛イオンを含む細胞に放出され侵入する。 QDをZnOで覆うことでカドミウムの生成を効果的に防ぎ、より良い被覆材を実現することができます。 カドミウム中毒の治療

Immediate considerations.遺伝子発現試験でこの被覆を決定した(60)。 気道、呼吸、循環を評価した後、保護とケアが必要である。 カドミウムを含む溶液を除去するために、胃腸を灌流する必要がある。 カドミウム塩の急性または慢性的な摂取はまれであるが、死に至る可能性がある。 カドミウムの最低致死量は、70kgの男性で5grである。 嘔吐が起きていない場合は、すぐに胃洗浄を行う。 小さな経鼻胃管チューブを使用する必要がある(61)。 カドミウムに暴露された患者には、入院して肝臓、消化管、泌尿器、呼吸器系の障害の程度を評価し、支持療法を行うことが望ましい(61)。

自然や化学的な除染を行う。 工業活動や採掘活動により、排水中にカドミウムイオンが放出されることがある。 薬用植物を利用した自然除染を導入することができる。 モリンガオレイフェラ、ピーナッツ（Arachis hypogaea）、ササゲ（Vigna unguiculata）、ウラジロ（Vigna mungo）、トウモロコシ（Zea mays）の種子が水の浄化に利用された。 これらの種子は、コロイドの正電荷を吸収し、中和することができる。 この作用により、廃水中の負電荷を帯びた不純物や金属を吸着することができる(62)。

ある種の植物はファイトメディエーションとして、汚染物質の抽出や解毒に利用されています。 これらの植物は、Cd、Cr、Pb、Co、Ag、Se、Hgなどの重金属をその組織に蓄積する能力を持っています。 例えば、Cleome Gynandraは植物由来の解毒剤として使用されている(63)。 ファイトキレート活性は、ZnやCdの隔離による金属解毒に重要な役割を担っている（64）。

汚染土壌からの重金属の除去には、1）化学薬品による洗浄、浸出、洗浄、2）重金属の溶解度を下げるために無害な物質を加える、3）電気移動、4）元の汚染物質を清浄物質で覆う、5）汚染物質を表面や地下で清浄物質と混合して重金属濃度を下げる、6）植物によるフィトリメデイション（65）、がある。 吸収量は、環境の pH、イオンパワー、溶液やバイオマス中の金属濃度など、さまざまな要因に依存する。 これらの要因は、重金属の生物学的貯蔵、生物地球化学的移動、毒性に影響を与える可能性がある(66)

キレート剤

Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA): EDTAはカドミウムの尿中排泄を有意に増加させた。 重要な点として、EDTAは腎臓でのカドミウム含有量を増加させ、腎機能障害のリスクを高める可能性がある(67)。 EDTAの通常用量は、Ca2+ EDTA 500 mgとグルタチオン（GSH）50 mg/kgを組み合わせて24時間かけて点滴静注し、これを12日間連続して繰り返す(68)。 腎機能障害は、その初期尿中カドミウム濃度がクレアチニン＜4598＞10μg/grであれば、回復する可能性がある。 尿中カドミウム濃度が10μg/gr of creatinineを超えると、不可逆的な腎障害を引き起こす可能性がある（67）。 水銀や鉛の毒性濃度を下げるために使われるペニシラミンは、カドミウムの過剰摂取では効果がない(69)

Dimercaprol: ジメルカプロールは重金属中毒に有効な解毒剤である(70)。 BALとその類似体であるmeso-2, 3-dimercaptosuccinic acid DMSAと2, 3-dimercapto-1-propanesulfonic acid DMPSは重金属中毒の解毒療法として使用されています。

BALは中毒発生から4時間以内に投与すること。 3～4mg/kgを臀部筋肉内に深部注射することが推奨される。 最初の2日間は4時間おきに投与し、その後10日間は1日2回投与する(71)。 カドミウム-BAL 複合体は、カドミウム単独よりも腎毒性作用が強いことが報告されており (28)、以前は、併用は有用でないと言われていた (72) ので、実際の毒物曝露には、他の治療法で治療または管理することが勧められる。 可能性として、BAL療法は腎毒性のリスクを高める可能性がある(73)。 さらに、BAL は腎臓と肝臓のカドミウム負担を増加させ、生存率を低下させ、腎毒性を増強させる可能性がある。 これらの理由から、カドミウム中毒では投与しない。

ジチオカルバミン酸塩。 ジチオカルバメート誘導体（図2）は、農業、製造業、医療など多くの分野で使用されている（74）。 N- tetramethylene dithiocarbamate (ATC) は、キレート作用を持つジチオカルバミン酸塩の誘導体の一つである。 カドミウムの尿中および胆汁中への排泄を促進し、副作用や中毒の一般症状を軽減する。 キレート剤の有効性の一次診断評価に有用であると考えられる(75)。 ジチオカルバメートの有効性は、動物実験においてカドミウム毒性を軽減することが確認されている(61)。 ヒトでのこれらのキレート剤の投与については、文書化する必要性がある。