OMIM Entry – # 277700 – WERNER SYNDROME; WRN

TEXT

ウェルナー症候群（WRN）は、染色体8p12上の大腸菌RecQ DNA helicaseのホモログをコードするRECQL2遺伝子（604611）におけるホモ接合または複合異型変異により起こるのでこのエントリでは番号記号（#）が使われています。

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS; 176670) も参照。LMNA遺伝子 (150330) の変異により早期に発症する、より重症のプロジェロイド症候群。 加齢に伴う白内障、糖尿病、骨粗鬆症、動脈硬化、良性・悪性新生物などの疾患を併発する（大島ら, 1996）。

Werner症候群の特徴は、特に四肢の強皮症様の皮膚変化、白内障、皮下の石灰化、早期動脈硬化、糖尿病、衰弱して早老した顔貌である。 特にMcKusick (1963) によって報告された血統は示唆に富んでいる。 体格は低身長で、四肢は細く、体幹はがっしりしている。 鼻は嘴状である。

Epsteinら(1966)はシアトル在住の日本人患者を研究している。 後藤ら(1981)は日本人42家族、80人の患者を調査した。 常染色体劣性遺伝が確認された。 患者および家族には一般に悪性腫瘍が多くみられた。 HLAとの関連は認められなかった。 日本におけるWerner症候群の頻度は、100万人当たり約3人と推定された。 症例の祖父母の出自が気になるところである。

Ruprecht（1989）は、Werner症候群の患者9人の18眼中10眼で、白内障手術が創傷剥離とその結果によって複雑になったと報告している。 また，角膜内皮の脱落が8眼に生じた。 線維芽細胞の増殖能が低下していることを考慮し、白内障手術の通常の手順を変更し、コルチゾンの局所的または全身的な使用を行わないことを含め、小さな外科的切開を提案した。

Khraishiら（1992）は、12年間転移性石灰化を伴う進行性全身性硬化症と誤診されていたWRNの47歳女性について述べ、その後、隆起した軟組織の石灰化を伴う痛みを伴う大腿遠位部の骨芽細胞性皮質関節外病変を発症したことを報告している。 この病変は、切断を必要とする骨肉腫であることが判明した。

Goto et al. (1996)は、1939年から1995年までの文献から、日本では124例、海外では34例の新生物およびWerner症候群の症例報告を発見した。 彼らは、WRNにおける新生物が従来知られていたよりも多様であることを見出した。 日本人では、がん127例、良性髄膜腫14例、骨髄性疾患5例であったのに対し、非日本人では、がん30例、良性髄膜腫7例、骨髄性疾患2例と、日本人では、がん127例、良性髄膜腫14例、骨髄性疾患5例であった。 上皮性癌と非上皮性癌の比率は、通常10：1であるが、日本人と非日本人では約1：1であった。 軟部肉腫（STS）、骨肉腫、骨髄疾患、良性髄膜腫は両シリーズとも過剰であった。 また、日本人は甲状腺癌とメラノーマが過剰であり、鼻腔内5例、足13例であった。 25歳から64歳の大阪の人口を基にした予想値2％に対して、STS、骨肉腫、メラノーマ、甲状腺がんはWRNでは全がんの57％を占めた。 日本人19人、外国人5人に多発性腫瘍が報告された。 日本では、9人の一等親がWRNと癌を有し、そのうち6人は部位および/または細胞型に関して一致した。

Martin（1997）は、ウェルナー突然変異が「正常な老化」のメカニズムの善意の反映であるかどうかという疑問について、思慮深いレビューを行った。

Mohaghegh and Hickson (2001)は、癌素因と早期老化障害に関連するDNAヘリカーゼの欠損をレビューした。

ウェルナー症候群の染色体不安定性

「異型転座モザイク」はW・W・ニコルズ（Hoehn et al.が提案した呼称であった。 皮膚線維芽細胞株は通常1つまたはいくつかのクローンから構成されており、それぞれが特徴的で一見バランスのとれた転座によって特徴づけられていたのです。 Salk (1982) は、ウェルナー症候群患者の体細胞には、転座、逆位、欠失を含む染色体異常が発生しやすいことを発見しました。 Schonbergら（1984）は、従兄弟の両親から生まれた2人の兄弟の循環Bリンパ球から作った線維芽細胞株とリンパ芽細胞株において、多様な転座モザイクと、これらの患者からの細胞株に特徴的な寿命の短縮を実証している。

クラストゲンを用いた研究において、Gebhartら（1988）は、ウェルナー症候群の細胞は他の古典的染色体不安定症候群の細胞とは異なるいくつかの生化学的な違いを示すと結論付けている。

Fukuchi et al. (1989)は、WRN患者の細胞株で染色体欠失の頻度が高いことを示しました。 Scappaticciら(1990)はウェルナー症候群の4人の患者の培養リンパ球に複数の数値的、構造的な染色体異常を見つけ、そのうちのいくつかはクローン性の変化であった。

福地ら(1990)は、ウェルナー症候群患者の6-チオグアニン耐性リンパ球の平均頻度が正常対照者と比較して8倍高いことを見出し、WRN細胞においてヒトゲノム不安定または「ミューテーター」症候群と一致する自然発生染色体再配列および欠失が増加していることを示唆した。 Monnatら（1992）は、チオグアニン耐性ウェルナー症候群線維芽細胞から得たHPRT遺伝子（308000）中の欠失の接合領域配列を決定した。 ヒトHPRT遺伝子の約3分の1を構成する繰り返しDNA配列のコピー間で相同組換えが起こる可能性を考えると、彼らはすべての欠失がヌクレオチド配列の同一性がほとんどないドナーDNA二重鎖の非相同組換えによって生じたことを発見して驚かされた。 ウェルナー症候群の線維芽細胞から単離された欠失と骨髄性白血病の細胞から単離された欠失の間には、構造や複雑さに違いは見られなかった。 このことからMonnatら（1992）は、ウェルナー症候群欠失変異体は、他のヒト体細胞で使用されるものと類似または同一の欠失変異誘発経路を使用していることが示唆された。

Ogburnら（1997）は、ウェルナー症候群の人の不死化Bリンパ球が4-ニトロキノリン-1-オキシド（4NQO）に過敏であることを見出し、Tリンパ球に関する以前の仕事を支持した。 彼らはまた、ヘリカーゼ活性が約50％残存している臨床的に正常なヘテロ接合体保有者のB細胞株が、この遺伝毒性物質に対して中程度の感受性を示すことも明らかにした。 キャリアの有病率は150〜200人に1人と高いので、Ogburnら（1997）は、キャリア状態に関連する有害な表現型は、公衆衛生上の懸念がある可能性があることを示唆した。 Moserら（2000）は、グリコフォリンA（GPA）体細胞突然変異アッセイ（Jensen and Bigbee, 1996）を用いて、WRN患者およびヘテロ接合体の生体における遺伝的不安定性を分析した。 11人の患者と10人のヘテロ接合体の家族についてGPA変異体頻度を測定したところ、合計で10種類のWRN変異を有していた。 WRN患者では、バリアント頻度の増加が年齢依存的に強く見られた。 このように、常染色体劣性遺伝的不安定性症候群のヘテロ接合体保有者における生体内遺伝的不安定性の最初の証拠を提供している。

Princeら（1999）は、ウェルナー症候群の線維芽細胞株が、ガンマ線や過酸化水素には反応しないが、DNA損傷剤4NQOに異常に感受性があることを示した。 4NQO感受性のWRNと4NQO耐性の対照線維芽細胞株の融合により、WRNタンパク質を発現し、4NQO耐性の増殖性細胞ハイブリッドが生成されることがわかった。 これらの結果は、WRN細胞株における4NQO感受性の劣性性を確立し、WRNタンパク質の機能に関する細胞アッセイを提供するものである。

Crabbeら（2007）は、複製に伴うテロメア消失がウェルナー症候群の線維芽細胞に見られる染色体融合に関与していることを示した。 メタフェース解析を用いて、著者らは、テロメラーゼによるテロメア伸長（TERT；187270）が、ウェルナー症候群細胞にWRNヘリカーゼを補ったのと同様に、WRNヘリカーゼを欠く細胞における新しい染色体異常の出現を著しく減少させることを明らかにした。 Crabbeら（2007）は、WRNヘリカーゼ活性の欠如が、個々の姉妹染色体から劇的なテロメア消失を引き起こし、DNA損傷と修復反応によって、染色体の融合-切断のサイクルとゲノムの不安定性を引き起こすというメカニズムを提案した。 この結果は、がんにつながる可能性のあるウェルナー症候群細胞のゲノム不安定性が、テロメア機能障害に直接依存していることを示唆するものであった。

Bauer ら (1986) は、ウェルナー症候群の患者からの線維芽細胞が、細胞増殖因子結合および受容体が正常であるにもかかわらず、血小板由来増殖因子 (PDGF; 190040 参照) および線維芽細胞増殖因子 (FGF; 131220 参照) への分裂促進反応を顕著に減少させていたことを見出した。 この結果は、成長因子を介する経路の欠陥がWRNの表現型に寄与している可能性を示唆するものであった。

ヒト細胞のin vitroでの有限な複製寿命、ヘイフリック現象（Hayflick, 1965）は、世代ごとに新生細胞の割合が連続的に増加し、複製能力が確率的に失われることに起因している。 正常なヒト線維芽細胞は培養で約60回の人口倍加を達成するが、ウェルナー症候群の細胞は通常約20回の人口倍加しか達成しない。 ウェルナー症候群細胞の寿命が短いことについては、2つの動力学的説明が可能である。 第一に、新鮮な細胞は正常者由来の細胞とほぼ同じ割合で生殖能力を持つが、ウェルナー症候群の細胞は生殖能力を失う割合が非常に高いということである。 第二に、ウェルナー症候群の細胞は、新鮮な摘出物では、正常な速度で生殖能力を失う循環細胞の割合がはるかに小さい場合がある。 もちろん、この2つの機構が組み合わさっている可能性もある。 2つの主要な仮説を区別するために、Faragherら（1993）は義務的ヘテロ接合体からの細胞を研究し、培養の寿命を通じてS期にある細胞の割合を決定した。 彼らは、これらの培養細胞は通常、正常な細胞よりも速い速度で細胞周期から明らかに不可逆的に退出するが、ほとんどの場合、良好な複製能力でスタートすることを見いだした。 彼らは、ウェルナー症候群の遺伝子は、ヒトの細胞が終末分化するまでに分裂できる回数を制御する「計数」遺伝子であると提唱した。 Thweatt and Goldstein (1993)も同様の仮説に到達している。 彼らは、ウェルナー症候群の線維芽細胞cDNAライブラリーから単離されたいくつかの過剰発現した遺伝子配列が、DNA合成を阻害し、多くの正常な生化学的プロセスを混乱させる能力を持っていることを指摘したのである。 同様の遺伝子群が老化した正常線維芽細胞で過剰発現していることから、この発見は、2種類の細胞における複製性老化のための共通の分子遺伝学的経路を示唆している。 ThweattとGoldstein（1993）は、WRNの主要な欠陥は、DNA合成の阻害剤をコードするものを含むいくつかの遺伝子の共有調節領域に対する結合親和性を低下させるトランス作用の抑制タンパク質の遺伝子における変異であると提唱した。 変異したWRNリプレッサー遺伝子は、DNA合成の阻害剤や他の遺伝子の早期発現のシーケンスを引き起こし、その結果、DNA合成の阻害と初期の細胞老化、正常細胞ではずっと後に起こる事象を引き起こす。

松本ら（1997）は、ウェルナー症候群で欠損するヘリカーゼは核局在シグナル（NLS）を欠き、これが核輸入障害を引き起こすことがこの疾患の分子病理の主要因であるという証拠を発表した。 この発見は、ウェルナー症候群の患者のほとんどが、どんなに変異が異なっていても、同じような臨床表現型を示すという謎を説明するのに役立った。 ウェルナー症候群のヘリカーゼが早期老化を防ぐために核内で果たす役割については、まだ解明されていない。

Wyllieら（2000）は、ウェルナー症候群の線維芽細胞でテロメラーゼ（187270）を強制発現させると、細胞寿命の延長と不死の可能性が付与されることを明らかにした。 テロメラーゼ活性とテロメア伸長は、ウェルナー症候群線維芽細胞培養の早すぎる老化を防ぐのに十分であった。 この結果は、ウェルナー症候群の欠陥の1つの結果が、正常なテロメア駆動型の複製老化の加速であることを示唆し、このヒトプロジェロイド症候群の治療介入への道を示唆するものであった。

Krejciら（2003）は、Srs2がコードする産物を精製し、RAD51リコンビナーゼ（179617）との相互作用を調べることにより、リコンビネーション調節に果たす役割を明らかにした。 Srs2は一本鎖DNAに依存する強固なATPase活性を持ち、RAD51と結合するが、RAD51を介した組換え反応に触媒量のSrs2を添加すると、これらの反応が著しく阻害されることがわかった。 Krejciら(2003)は、Srs2がRAD51を一本鎖DNAから外すことによって作用することを示した。 したがって、Srs2による組換え効率の減衰は、主としてRAD51プレシナプスフィラメントを効率的に解体する能力に起因する。 Krejciら(2003)は、この発見は、DNAヘリカーゼの変異によって引き起こされ、組み換え頻度の増加、癌への素因、老化の促進を特徴とするブルーム症候群(210900)やウェルナー症候群の基礎に示唆するものであることを示唆した。

Bairdら（2004）は、WRNバルク培養におけるテロメア短縮の平均速度が、正常線維芽細胞のそれ（99bp/個体倍加）と4倍（355bp/個体倍加）の間であることを示した。 WRN細胞のクローンにおけるテロメア短縮率は、バルク培養に比べ大幅に減少し、テロメア長分布のばらつきも減少した。 全体的に長さの不均一性がなく、クローン集団の侵食速度も正常であることから、WRN細胞におけるテロメア侵食の主な原因は単純な複製末端の損失であることがわかった。 著者らは、WRN線維芽細胞における単一細胞レベルでのテロメア動態は、正常線維芽細胞におけるものと有意な差はないことを提案し、WRN線維芽細胞に見られる複製減少の促進は、テロメア浸食の促進に起因しない可能性を示唆した。

ウェルナー症候群のインスリン抵抗性はインスリン受容体の遠位にあるシグナル伝達の欠損による可能性があり（147670）、泉野ら（1997）はウェルナー症候群患者5人を対象にインスリン作用を感作する抗糖尿病薬、トログリタゾンの代謝作用について解析している。 各患者にトログリタゾン400mg/日を4週間投与し、75g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）および頻回採血によるブドウ糖負荷試験を実施した。 治療により、OGTTにおけるグルコースおよびインスリンの曲線下面積はそれぞれ26％および43％減少した。 耐糖能はグルコース消失速度で表され、有意に改善した（1.36 +/- 0.16 から 1.94 +/- 0.30%/min; P 0.005 未満）。 著者らは、トログリタゾンがウェルナー症候群患者において、最小限の分析で評価されるグルコース有効性とともに、インスリン感受性の上昇を介した耐糖能異常を改善することを明らかにした。

Gotoら（1992）は、16の異なる県に由来する日本人21家族の研究で、WRNと第8染色体上のマーカー群の密接な関連を示す連鎖調査を実施した。 診断には次の4つの主要徴候のうち少なくとも3つが必要であった：特徴的な体格と身長、早老症、強皮症様の皮膚変化、内分泌異常であった。 連鎖の最初の示唆は、アンキリン（ANK1；612641）およびD8S87のホモ接合性の増加であった。 ANK1遺伝子座は8p11.2に位置している。 Werner症候群はANK1との連鎖について、theta = 0.058で最大2.89のlod scoreを示した。 Werner症候群の連鎖では3つのマーカーで9.92のmultipoint lod scoreが得られた。 リポ蛋白リパーゼ（238600）との連鎖は見られず、他の証拠から、この遺伝子座はウェルナー症候群の遺伝子座よりも8pterに近い位置にあることが示唆された。 WRN遺伝子の位置は8p12-p11である可能性が高いようである。 Schellenbergら（1992）は、ホモ接合性マッピング、すなわち、第一または第二のいとこ婚の罹患者を用いた連鎖分析により、その位置を確認した。 D8S87では、組換え率0.03で5.58のピークロット・スコアが得られている。

連鎖研究により、Thomasら（1993）は、ヘレグリン遺伝子座（142445）がWRNの遠位にあり、ANK1とPLAT（173370）がWRNの遠位側にこの順序で存在することを決定した。

Nakuraら（1994）は、様々な民族の27のウェルナー症候群近親者を調査し、そのうち26は近親者であった。 このうち24の血統では罹患者に確定ウェルナー症候群の診断が下され、残りの3血統では罹患者にプロブレム・ウェルナー症候群の診断が下された。 8p上の13のショートタンデムリピート多型部位を用いた2点リンク解析により、Nakuraら（1994）は、最小の組換え割合で最大のlodスコアをもたらす遺伝子座はD8S339であることを見いだした。 このマーカーを用いた場合、日本人および白人の両家で3.0を超えるlodスコアが得られている。 このマーカーの多点解析により、D8S339から約0.6cMの距離で17.05の最大lodスコアが得られた。 近交系血統の被験者のホモ接合性の解析と合わせて、WRN遺伝子座はD8S131とD8S87の間、D8S339を含む8.3cMの区間にあることが示された。

Yuら（1994）はWRN遺伝子の位置を絞り込むために連鎖不平衡を利用した。 彼らは、D8S339とグルタチオン還元酵素遺伝子座（138300）の2つの多型が、日本人集団ではWRNと統計的に有意な強い不平衡の証拠を示したが、白人集団ではそうではなかったことを見出した。 さらに、限られた数のハプロタイプが両集団において疾患と関連していること、これらのハプロタイプが明らかに関連したハプロタイプのクラスターを規定しており、これら2つの集団において8または9もの独立したWRN突然変異を同定できる可能性があることも示された。

Yeら（1995）は、8p22-p12マイクロダイセクションライブラリーから得たマーカーを用いて、WRNを持つ日本人家族のメンバーをタイプ分けするためにホモ接合性マッピングを使用した。 その結果、MS8-134(D8S1055)はθ=0.00で20以上のLod scoreを示した。

Yu ら（1996）はウェルナー症候群の患者の WRN 遺伝子における 4 つの変異を同定した。 そのうちの2つの突然変異（604611.0003と604611.0004）はスプライスジャンクション突然変異で、最終的なメッセンジャーRNAからエクソンが排除されるという予測される結果であった。 これらの変異の1つ（604611.0004）はフレームシフトを起こし、切断されたタンパク質が予測され、調査した日本人ウェルナー症候群患者の60%にホモ接合状態で認められた。 他の2つの変異はナンセンス変異（604611.0001と604611.0002）であった。 WRN遺伝子の遺伝子産物として変異した推定ヘリカーゼが同定されたことは、Yuら（1996）にとって、ウェルナー症候群患者の複雑な老化の過程にDNA代謝の欠陥が関与していることを示唆するものであった。

大島ら(1996)は日本人4名、白人6名を含むウェルナー症候群患者10名に新たに9個のWRN遺伝子変異を報告した。 これらの変異はコード領域全体の異なる部位に位置していた。 Oshimaら（1996）は、今日までに見つかった全てのWRN突然変異は、停止コドンを作るか、早すぎる終結をもたらすフレームシフトを引き起こすかのどちらかであると述べている。 彼らは、WRNタンパク質がRecQヘリカーゼと部分的に相同であり、7つのヘリカーゼモチーフを含んでいること、そのうちの2つはすべてのATP結合タンパク質に見出されていることに注目している。 Oshimaら（1996）は、ヘリカーゼの機能を簡単にレビューし、DNAヘリカーゼは、複製中のDNAの巻き戻し、DNA修復、正確な染色体分離を含む多くの分子プロセスに関与していると報告した。

後藤ら（1997）は、日本人ウェルナー症候群患者89人について、Yuら（1996）が以前に報告したヘリカーゼ遺伝子変異を調査しました。 35人 (39.3%) が突然変異4 (604611.0004) をホモ接合で、1人 (1.1%) が突然変異1 (604611.0001) をホモ接合で、6人 (6.7%) が突然変異1と4の両方で陽性、1人は突然変異5 (604611.) と呼ぶ新しい突然変異をホモ接合で、彼らは突然変異5をホモ接合で、1人は突然変異4 (604611.0005）、13人（14.6％）は変異4の単一コピー、3人（3.4％）は変異1の単一コピー、残りの30人（33.8％）は5つの変異すべてに対して陰性であった。 89名の患者の178本の染色体のうち、89本（50%）が変異4を、11本（6.2%）が変異1を、2本（1.1%）が変異5を保有していた。 76本（42.7%）の染色体では、変異は確認されなかった。

Yuら(1997)はウェルナー症候群の被験者に変異をスクリーニングし、新たに5つの変異を同定した。 これらの新しい変異のうち4つはヘリカーゼドメイン領域を部分的に破壊するか、ヘリカーゼ領域全体を欠いた予測されるタンパク質産物となった。 彼らの結果は、WRN遺伝子の変異がウェルナー症候群の原因であることを確認した。 さらに、変異の位置から、ヘリカーゼドメインの有無はウェルナー症候群の表現型に影響を与えないことが示され、この症候群はWRN遺伝子産物の完全な機能喪失の結果であることが示唆された。

Moserら（1999）は、ウェルナー症候群におけるWRN変異のスペクトル、WRNタンパク質の組織と潜在的機能、およびWRN機能の喪失とウェルナー症候群の臨床および細胞表現型とを結びつける可能な機構を概説した。

Monnat（1999）は、彼自身の研究室とAGENE研究所の結果を引用し、日本のウェルナー症候群患者のWRN変異の80％は、変異タンパク質が検出されないということを示した。 したがって、ウェルナー症候群に関連するWRN変異の多く、あるいはすべてが、機能的に等価なヌルアレルである可能性が高いのである。 これらの結果は、日本人におけるWRN遺伝子の異なるスペクトルの突然変異が乳頭型または濾胞型の甲状腺癌の高いリスクをもたらすかもしれないというIshikawaら（1999）の提案と矛盾している。 しかし、ウェルナー症候群の患者の細胞には一貫してWRNタンパク質がないことから、より乳頭状の組織学とは対照的に、濾胞性、退形成性の甲状腺癌の発生が好まれ、また部分的に説明される可能性がある。

Kyngら（2003）は、cDNAマイクロアナリシスを用いて、ウェルナー症候群患者4人の線維芽細胞および高齢対照者5人（平均年齢90歳）の線維芽細胞が、若年対照者の細胞と比べて、調べた6，192遺伝子のうち435（6，3%）の転写変化を示していることを発見した。 435個の遺伝子のうち、機能がわかっている249個の遺伝子の91％は、ウェルナー症候群患者と正常な高齢者対照者の両方で同様の転写変化を示していた。 類似の転写を示す機能既知の遺伝子の主な機能分類は、DNA/RNA代謝、細胞増殖、ストレス応答などであった。 Kyngら（2003）は、ウェルナー症候群は正常な老化の良いモデルである可能性があり、両方のプロセスが転写の変化に関連していると結論づけている。

Thomas ら (1993) はウェルナー症候群の突然変異の部位として FGFR1 遺伝子 (136350) を除外している。

ウェルナー症候群患者の血液サンプルにおいて、Sadakaneら（1994）は8p12-p11にマップされるDNAポリメラーゼβ遺伝子（POLB；174760）に大きな挿入または欠失を同定した。 107bpの挿入が2人の独立したウェルナー症候群患者と患者の1人の保因者の母親で見つかったが、非罹患の姉妹や健常者集団では見つからなかった。 著者らは、POLB遺伝子の突然変異が本疾患の根底にある可能性を示唆した。 しかし、Changら（1994）は、POLBがウェルナー症候群の遺伝子ではないことを示唆するいくつかの証拠を提示した。 活性ゲルは正常な酵素活性と電気泳動移動度を示した。 コード領域全体のヌクレオチド配列分析では、POLBの公表配列の間違いが発見されたが、突然変異を証明することはできなかった。 一本鎖構造多型（SSCP）およびヘテロ二重鎖解析では，プロモーター領域における変異の証拠を明らかにすることができなかった． 新たに発見された多型は，血縁関係にある患者において，血統によるホモ接合性を明らかにすることができなかった． 蛍光in situハイブリダイゼーションにより、POLB遺伝子は8p11.2のD8S135の求心性に位置し、ウェルナー症候群のピークロッドの領域を越えている。

Lombard ら（2000）は、WRN蛋白のヘリカーゼ領域のC末端の発現をなくす変異を持つマウスを作製した。 変異マウスは予想されたメンデル頻度で生まれ、老化促進の明白な組織学的徴候を示さなかった。 このマウスは2歳以上生きることができた。 これらのマウスの細胞は、2つの遺伝毒素に対して高い感受性を示さなかった。 しかし、突然変異体の線維芽細胞は、対照よりも約1節早く老化した。 重要なことは、WRNとp53（191170）の二重ホモ接合体欠損マウスは、WRN欠損のヘテロ接合体およびp53欠損のホモ接合体の動物に比べ、死亡率の上昇を示したということである。 Lombardら（2000）は、寿命の決定におけるp53とWRN変異の相乗効果について、可能なモデルを検討した。