Massive Pulmonary Embolism

急性肺塞栓症（PE）を大規模と判断する主な基準は、全身性動脈性低血圧である。1、2大規模なPEはまれであるため、医師や病院の個々の経験に依存して最適な管理を決定することはできない。 抗凝固療法にもかかわらず、全身動脈圧が保たれ右室機能障害を有するsubmassive PE患者の死亡率は2倍になります3。4 にもかかわらず、massive PE患者に対する血栓溶解療法の無作為化比較試験は1件のみで、合計8名が登録されています5。血栓溶解による積極的薬物療法は食品医薬品局によって承認されており、一見すると有益に思われますが、この推測にはさらなる評価が必要となります。 そこで、国際協同肺塞栓症レジストリ（ICOPER）の大規模PE患者108例について検討した6。これらの患者が、抗凝固療法に加えて、血栓溶解療法または下大静脈（IVC）フィルターの留置を受けたかどうかに注目した。

Methods

ICOPERには、1995年1月から1996年11月まで7カ国52施設から2454例の急性PE患者を連続登録しました6． 108人（4.5％）は収縮期動脈圧<90mmHgと定義される巨大PEで、2284人（95.5％）は収縮期動脈圧≧90mmHgの非大量PEでした。 残りの62例は、来院時の収縮期血圧が不明であったため除外した。

ICOPERの除外基準は、症状発現から31日以内に主治医により診断された急性PE、または剖検により初めて発見された主要PEであった。 除外基準はない。 PE の診断は、高確率の肺スキャン、肺血管造影、臨床的に PE が強く疑われる場合の下肢静脈の超音波検査、または剖検で確認されれば、独立した審査なしに受理された。 深部静脈血栓症の併発は、静脈造影や静脈超音波検査で客観的に確認された場合に認められる。 ICOPER では心エコー検査が推奨されたが義務付けられたわけではなく、心エコー検査は一元的に判断されたわけでもない。 右室低運動量は、定性的評価による右室自由壁の中等度または重度の収縮期低運動量と定義された。 左室駆出率は、ベースラインの心エコー図から求めた。 ICOPERは登録患者の管理に関するガイドラインを発行していない。 抗凝固療法や血栓溶解療法の実施、塞栓除去術やIVCフィルターの設置は、すべて施設の医師が決定した。 治験責任医師は、電話インタビューにより90日間のフォローアップを行い、この分析に含まれる2392例のうち2343例（98％）でフォローアップが完了した。 症例報告書はCINECA（イタリア、ボローニャ）のデータ調整センターに送付され、そこで分析された。 2064>

大規模PE患者と非大規模PE患者の連続変数の比較にはMann-Whitney検定、名目変数の比較にはχ2検定またはFisher exact検定を使用した。 これらの検定は、全身的な静脈内血栓溶解療法を受けた大規模PE患者と受けなかった大規模PE患者の間の差異を調べるためにも使用された。 Kaplan-Meier estimatorとlog-rank検定を用いて、各群における90日後の全死亡および心血管系死亡の累積確率を推定した。 心血管系死亡は、PE、急性心筋梗塞、脳卒中、心臓突然死による死亡と定義した。 Cox比例ハザードモデルを用いて、定義された群における90日死亡を予測するための臨床変数の単変量ハザード比（HR）を算出した。 2064>

Results

Comparison of Patients With Massive and Non-Massive PE

Age (64±17 vs 62±17 years) and gender (41% vs 45% men) were similar in those with massive and non massive PE respectively (Table 1)．大規模PEと非大量PEでは，年齢（64±17 vs 62±17歳），性別（41％ vs 45％）は同様である． PEが剖検で初めて診断されたのは、巨大PE患者の16人（15％）、非巨大PE患者の29人（1％）であった（P<0.001）。 PE 診断後 24 時間以内にベースライン心エコー検査を受けた患者 1096 例では，巨大 PE 患者の 62%に右室低運動が認められたのに対し，非巨大 PE 患者では 39%に認められた． 右心血栓は大量発生したPE患者でより多く認められた（10％対4％）。 巨大PE患者ではうっ血性心不全（22％対10％）、左室駆出率＜6713＞40％の低下（15％対6％）、腎機能障害（15％対5％）がより多くみられた。 癌の発生率は両群で同等であった（21％対22％）。 深部静脈血栓症の併発は、巨大PE患者ではより少なく診断された（32％対50％）。

90日死亡率は，巨大PE患者および非巨大PE患者でそれぞれ52.4％（95％CI，43.3～62.1％）および 14.7％（95％ CI，13.3～16.2 ％）であった（図1）． PEが死因となったのは、大量発生したPE患者の62.5％、非大量発生したPE患者の34.0％であった（表2）。 院内出血の合併症は17.6％対9.7％で発生し、90日以内にPEが再発したのは、大規模PE患者対非大量PE患者でそれぞれ12.6％と7.6％だった（P <0.001 ）。

Adjunctive Therapies

73例（68％）で血栓溶解療法、外科的塞栓除去術、経皮的カテーテル塞栓除去術は見送られた。 年齢（64±13歳 vs 64±19歳）および性別（男性39％ vs 41％）は，血栓溶解療法を受けた患者と受けなかった患者でそれぞれほぼ同じであった（表3）。 ベースラインの心エコー検査を受けた 61 例のうち，血栓溶解療法を受けた患者では，血栓溶解療法を受けなかった群（44%）と比較して，右室低運動量が多かった（85%）（P=0.001）． 血栓溶解療法を受けた患者では、癌の存在が少なく（6％対28％）、深部静脈血栓症の既往（38％対6％）またはPE（13％対なし）の既往が多くみられた。

血栓溶解療法は90日死亡率を低下させなかった（HR, 0.79; 95% CI, 0.44 to 1.43; P=0.44)． 90日死亡率は，血栓溶解療法を行った患者では46.3%（95% CI, 31.0%～64.8% ），行わなかった患者では55.1%（95% CI, 44.3%～66.7% ）であった（図2）。

院内出血合併は血栓溶解療法群、非血栓溶解療法群で多く（24%、15%），90日のPE再発も同等（ともに12%）であった。 PE再発は，血栓溶解療法を受けた患者（HR, 6.71; 95% CI, 1.81 to 24.81; P=0.004），血栓溶解療法を受けない患者（HR, 2.39; 95% CI, 1.09 to 5.21; P=0.029）ともに90日死亡率の予測因子となった

IVCフィルター装着の大量PE患者11人はIVCフィルター装着なしの大量PE患者より若かった（表4）． IVCフィルターを装着した患者のうち，90日以内にPEを再発した患者はなく，10人（90.9%）が90日間生存した（図3）． 一方、IVCフィルターを装着しなかった患者97人中13人（13.4％）が90日以内にPEを再発し、97人中55人（56.7％）が90日生存していた。 IVCフィルターは90日死亡率の低下と関連していた（HR, 0.12; 95% CI, 0.02 to 0.85; P=0.002）。

非大量PE患者において、90日生存率は、血栓溶解療法を受けた患者で79.3％（95％CI、74.3％～84.1％）、血栓溶解療法を受けなかった患者で86.1％（95％CI、84.5％～87.5％）でした（HR、1.0.56; 95% CI, 1.16 to 2.10; P=0.003); 90日生存率は、IVCフィルターありの患者で79.1% (95% CI, 73.2% to 83.9%), IVCフィルターなしの患者で86.0% (95% CI, 84.5% to 87.5%) (HR, 1.50; 95% CI, 1.10 to 2.04; P=0.009) であることがわかりました。

考察

我々は，特定の併存疾患が，非重量性PEよりも大量性PEと関連していることを見出した：うっ血性心不全，腎機能障害，左室収縮比駆出率の低下である。 少なくともこれらの患者の一部では、心肺の併存疾患が血行動態の不安定さの主な原因であった可能性がある。 大規模なPEでは、非大規模なPE（4％）よりも右心血栓を伴うことが多く（10％）、また、大規模なPEでは、右心血栓を伴わないことが多かった。 ICOPERが終了して以来、ほとんどの病院で胸部CTが肺スキャンに代わってPEを診断するようになり7、より迅速で正確な診断が可能となった。 大量のPEを迅速に診断することは、命を救う可能性のある治療を開始するために極めて重要である。 胸部CTは、PEの診断と血栓負荷の評価に有用なだけでなく、早期死亡のリスクが高い右室肥大患者を特定するのに役立つ。 残念ながら、血栓溶解療法や塞栓術を控えた理由を探ることはできなかった。 15%の巨大PEが見逃されたことは、治療の省略を部分的に説明できるに過ぎない。 したがって、血栓溶解療法や塞栓除去術が積極的に行われなかったのか、単に考慮されなかったのかは、仮説のままである。 参加した病院の多くでは、外科的塞栓術や経皮的カテーテル血栓除去術が利用できなかったと思われる。 しかし，このことは血栓溶解療法の省略を説明するものではない。

一見すると，血栓溶解療法が生存率を改善しなかったことは驚きであり，直感に反しているように思われる。 血栓溶解療法を受けた患者の方が受けていない患者よりも右室低酸素症が多かったことから、これらの患者はより重症のPEであった可能性がある。 しかし、血栓溶解療法が禁忌とされた患者の中には、大量のPEがあっても重度の併存疾患があったためと思われる。 血栓溶解療法後の死亡のほとんどは最初の数日間に起こったため、患者の多くは、長引く全身動脈低血圧のために不可逆的な心原性ショックと多臓器不全に陥り、血栓溶解療法の投与が遅すぎたという仮説を立てることができる。 ICOPERでは、(1)非ランダム化のため、血栓溶解療法を行った患者と行わなかった患者の比較ができなかった可能性があること、(2)患者数が比較的少ないため、死亡率推定値のCIに幅があったことから、巨大PEに対する血栓溶解療法の有効性について明確な結論は出せないことを認識しています

急性心筋梗塞によるショック状態の患者には血栓溶解療法の単独ではあまり効果がありません。 生存の可能性を最大限にするためには、通常、大動脈内バルーンポンプの挿入による機械的介入と、経皮的冠動脈インターベンションまたは冠動脈バイパス移植が必要です。10,11 これに類似して、食品医薬品局が大量のPEに対する血栓溶解を承認していても、血栓溶解単独ではかなりの割合の患者の救命に失敗するかもしれません。 このような患者の生存は、外科的またはカテーテル塞栓術に熟練した血管専門センターへの迅速な搬送にかかっているのかもしれない。 このような専門病院への迅速な紹介は、複雑な急性心筋梗塞や外傷患者の管理によく用いられている。

集学的なPE管理プログラムを綿密に調整すれば、外科的塞栓術後の1年生存率は86％と高い。12 ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の47人の巨大PE患者中35人（74％）では、減圧性心源ショックになる前に外科的塞栓術が実施された13。 カテーテル血栓除去術は、出血リスクが高い場合や外科的塞栓除去術が実施できない場合、特に有用です。1 Aspirex PEカテーテル血栓除去装置（Straub Medical）14や Angiojet Xpeedior装置（Possis）15などの新しい経皮インターベンション血栓除去装置の導入以来、大量のPEに対するインターベンション治療の幅が広がっています。 2064>

ICOPER の大規模 PE 患者において、IVC フィルタは 90 日後の PE の再発と死亡を減少させるようです。 これらの知見は、IVCフィルターを投与された患者の割合が10％と少ないため、慎重に解釈する必要がある。 IVCフィルターを受けた患者では、若年であることを除いて併存疾患の差は認められなかったが、選択バイアスの可能性があり、フィルターとフィルターなしの患者の転帰を比較することは困難である。 IVCフィルターの装着は、非大量のPE患者において、PEの再発を抑制するが、死亡率は抑制しないことが明らかにされている16。 ICOPERの結論以来、静脈血栓塞栓症患者に対するIVCフィルターの使用は大幅に増加した17

結論として、大量のPEに関する今回のICOPER解析の主な知見は、(1)血栓溶解療法または塞栓除去術が3分の2の患者で実施されなかった、(2)血栓溶解療法は死亡率を減少しないようだということであった。 これらの知見は、急性巨大PE患者の院内管理を最適化するために、血管内科専門医、集中治療専門医、救急医療専門医、インターベンショナル・カーディオロジスト/放射線専門医、心臓血管外科医が参加する、集学的協力体制の改善が必要であることを示唆している。

脚注