Abstract
本研究の目的は、悪性胸水に対する胸腔鏡下タルク胸膜癒着術（VATS）後の術後合併症および生存率を解析することである。 1995年11月から2002年11月までにVATSタルク胸膜癒着術を受けた形態学的に証明された悪性胸水の全患者をレトロスペクティブ解析の対象とした。 VATSは全身麻酔で行われ、5 gのアスベストフリーのタルクが胸腔内に送気された。 平均年齢59.6歳（範囲18～82歳）の98名（男性28名，女性70名）が対象となった． 13人の患者が両側の胸水を有していた。 最も多かった原発がんの部位は、肺（30例）、乳房（25例）、卵巣（11例）であった。 手術時間の平均は46（範囲10-120）分であった。 術後ドレナージ期間の中央値は3日（範囲1～20）、術後入院期間は7日（範囲3～70）であった。 28例に術後合併症（17例に発熱）を認めた。 7例では胸膜癒着術が無効であった。 生存期間中央値は8.4ヵ月であった。 6ヵ月、12ヵ月、24ヵ月の生存率はそれぞれ58％（95％CI ）、39％、20％であった。 VATSタルク胸膜癒着術後の生存データは、癌の進行期にもかかわらず、この侵襲的治療法の使用を提唱している。
はじめに
胸膜転移を有する患者はしばしば悪性の胸水を生じ、連続胸腔穿刺、胸管ドレナージ、胸腹膜シャントまたは胸膜癒着術を必要とする。 これらの治療法の目的は、胸水によって引き起こされる症状、主に呼吸困難を軽減することによって、患者のQOLを改善することである
効果的な胸膜癒着術は、胸腔穿刺による胸水除去のために何度も病院を訪れる必要性を排除する。 過去の報告によると、タルクの胸腔鏡下送気により、悪性胸水患者の最大92.7%に優れた長期成績が得られている 。 進行がん患者の生存期間は短いと思われがちであるが、大半の研究ではタルク胸膜癒着術の初期の結果のみを取り上げており、長期生存率は報告されていない。 さらに、初期の死亡例は通常解析から除外され、残りの患者は数ヶ月間のみフォローアップされている。 これらの患者ではがんが進行しているため、完全なフォローアップには問題があり、したがって悪性胸水に対するタルク胸膜癒着術後の患者の全生存はあまり報告されていない
タルク胸膜癒着術は通常全身麻酔で行われ、術後のドレナージと入院を必要とする。 このような侵襲的な治療は、それ自体、何らかの罹患率および死亡率を引き起こす可能性がある。 タルク胸膜癒着術の成績がよく報告されているため，我々は患者における胸膜癒着術の長期効果を分析せず，悪性胸水に対してビデオ支援胸腔鏡下（VATS）タルク胸膜癒着術を受けた患者の院内症例数，死亡率および生存率を分析する研究を目的とした。
材料と方法
1995年11月から2002年11月にタルトゥ大学クリニックでVATSが導入されてから、悪性胸水の治療でVATSタルク胸膜癒着術を受けた全患者をこのレトロスペクティブ研究に対象とした。 VATSタルク胸膜癒着術は、我々の施設では好ましい胸膜癒着術であり、呼吸器症状（主に呼吸困難）を引き起こす胸水が再発し、患者の全身状態が全身麻酔での手術を可能にする全ての症例に用いられた。 術前胸腔ドレナージは肺再膨張能の評価のためにルーチンに行われなかった。
全例、VATS talc pleurodesisは全身麻酔、片肺換気にて行われた。 患者は側臥位とした。 ほとんどの症例で直径5mmまたは10mmのポートが2つ使用された。 胸水は排出され、肺の再膨張をよくするために必要であれば癒着剥離が行われた。 術前に診断が確定している場合を除き、ほとんどの症例で形態学的診断を確認するために胸膜生検を行った。 胸腔鏡下でアスベストを含まないタルク粉末5gを手動の送気器で胸腔内に送気し、タルクが均一に分布するようにした。 術後は胸腔ドレーンを1～2本残した。
胸腔チューブは-20cmH2Oを吸引するために接続した。 排出された胸水量は毎日記録され、胸水量が100ml/24時間未満になったら胸腔チューブを抜いた。術後の胸水分泌が長引く場合は、タルクスラリーによる胸膜癒着術を繰り返した。 タルク5gを0.9％NaCl100mlに懸濁したものを胸腔内チューブで投与し、3時間クランプした後、液量に応じてチューブを抜去した。 胸水がほとんど残っておらず、全身状態も外来診療が可能な場合、患者は退院した。
生存率のデータはPopulation Registryから得た。 統計学
生存曲線を評価するためのKaplan-Meier推定値が作成された。 Log-rank検定は生存曲線における形態と年齢の影響を調べるために適用した。
結果
研究期間中、98人の患者(男性28人、女性70人)に対して101のVATS talc pleurodesisが行われ、平均年齢は59.6歳(範囲18-82歳)であった。 13名（13.3％）の患者は両側性の胸水を有していた。 10例では、両側同時に胸膜癒着術が行われ、以降の解析では1つの手術とした。 3例では4ヶ月後、8ヶ月後、12ヶ月後に順次手術が行われた。 両側胸水貯留の13例に加え、53例が右側、32例が左側の胸水を有していた。
手術時間の平均は46（範囲10-120）分であった。 75例で頭頂胸膜生検が行われた。 最も多い原発巣は，肺（30例），乳房（25例），卵巣（11例）であった。 女性では乳癌、男性では肺癌が胸膜転移の最も多い原因であった。 また、原発不明腺癌8例、悪性胸膜中皮腫7例が胸水貯留の原因となっていた。 その他の原発癌の頻度は少なかった（表1 ）。
悪性胸水患者の原発性がん部位
| 原発性がん | 全患者 | ||
| 肺 | 30 | 12 | 18 |
| 胸 | 25 | – | |
| 卵巣 | 11 | ||
| 子宮 | 3 | ||
| 腎臓 | 4 | 3 | 1 |
| 胃 | 3 | 1 | 2 |
| 喉頭 | 1 | – | |
| 原因不明の腺癌 | 8 | 4 | 4 |
| 悪性胸膜中皮腫 | 7 | 4 | 3 |
| 肉腫 | 2 | 2 | |
| 神経芽腫 | 1 | – | |
| リンパ腫 | 2 | 2 – | |
| リンパ肉芽腫症 | 1 | – | |
| 合計 | 98 | 28 | 70の場合。 |
| 原発性がん | 全例 | 女性 | |
| 肺臓 | 30 | 12 | 18 |
| 乳房 | 25 | – | |
| 11 | – | 11 | |
| 子宮 | 3 | – | |
| 腎臓 | 3 | 1 | |
| 胃 | 3 | 1 | 2 |
| 喉仏 | 1 | – （順不同、以下同じ | |
| 原因不明の腺癌 | 8 | 4 | |
| 悪性胸膜中皮腫 | 7 | 4 | 3 |
| 肉腫 | 2 | – | |
| 神経芽腫 | – | 肉腫 – | 1 |
| リンパ腫 | 2 | – | |
| リンパ肉芽腫症 | 1 | 1人 | – |
| 合計 | 98 | 28 | 70 |
プライマリー（原発）数 悪性胸水患者のがん部位
| 原発性がん | 全患者 | 男性 | 女性 | |||
| 肺 | 30 | 12 | 18 | |||
| 乳 | 25 | – | 25 | |||
| 卵巣 | 11 | – | 11 | |||
| 子宮 | 3 | – | 4 | 3 | 1 | |
| 胃 | 1 | 2 | ||||
| 肺 | 4 | 3 4 | 4 4 | 1 | 1 | – |
| 原発不明癌 | 8 | 4 | ||||
| 悪性度 胸膜中皮腫 | 7 | 4 | 3 | |||
| 肉腫 | 2 | – | ||||
| 神経芽腫 | 1 | – | ||||
| リンパ腫 | 2 | – | ||||
| リンパ肉芽腫症 | 1 | – | ||||
| 合計 | 98 | 28 | 70 |
| 原発性がん | 全例 | 女性 | |
| 肺 | 30 | ||
| 乳房 | 25 | ||
| 卵巣 | 11 | – – | 11 |
| 子宮 | 3 | – | |
| 腎臓 | 4 | 1 | |
| 胃 | 3 | 1 | 2 |
| 喉頭 | 1 | – | |
| 腺癌の場合 原因不明 | 8 | 4 | |
| 悪性胸膜中皮腫 | 7 | 4 | 3 |
| 肉腫 | 2 | – | 2 |
| 神経芽腫 | 1 | – | |
| 肉腫 | リンパ腫 | 2 | – |
| リンパ肉芽腫症 | 1 | – | 98 | 28 | 70 |
術後胸水排出期間中央値は3日（範囲1-20）。 術後入院期間の中央値は7日（範囲3～70日）であり，年々有意に減少していた。 入院期間の中央値は前半9日、後半5日であった（P=0.0004）。
進行性悪性腫瘍患者6名が術後入院中に死亡した。 5例では（胸膜以外の）他部位への遠隔転移が認められた。 101例のVATS手術後、28名が合計33件の術後合併症を経験した。 最も多かった合併症は発熱で、17例であった。 3名が術後呼吸器疾患を発症し、うち1名はARDSであった。 その他の合併症はTable 2に示す通りである。 胸膜癒着術は4例で無効とされたが、これは空洞が残っていたためであり、他の3例では胸腔チューブから永久に液体が排出されたためであった。 これらの症例（転移性乳癌2例、中皮腫1例）には、術後7日目に1例、8日目に2例のタルクスラリーを胸腔チューブから投与し、全例で良好な最終結果を得た。
VATSタルク胸膜癒着術後の術後合併症
| 合併症 | ||||
| 呼吸不全 | 3件 | ARDS | 1 | |
| 発熱 17 | ||||
| Ineffective pleurodesis | 7 | |||
| 残留空洞 | 3 | 再発性胸水 | ||
| 4 | ||||
| 2回目の胸膜癒着術 | 3 | |||
| 出血 | 1 | |||
| 心房細動 | 1 | の場合。 | ||
| その他 | 4 | |||
| 合計 | 33 |
| 合併症 | ||
| 呼吸不全 | 3 | ARDS |
| 1 | ||
| 発熱 | 17 | |
| 効き目がない 胸膜癒着術 | 7 | |
| 残留腔 | 3 | |
| 胸水貯留の再発 | 4 | |
| 2度目の胸膜癒着術 | 3 | |
| 出血 | 1 | |
| 心房細動 | 1 | |
| その他 | 4 | |
| 合計 | 33 |
VATSタルク胸膜癒着術後の術後合併症
| 合併症 | ||||
| 呼吸不全 | 3 | |||
| ARDS | 1 | 発熱 | 17 | |
| 無効な胸膜癒着 | 7 | 残留腔 | ||
| 残存腔 | ||||
| 再発性胸水 | 4 | 4 | 4 | |
| 2回目の胸膜癒着 | 3回目 | |||
| 出血 | 1回目 | |||
| 心房細動 | 1 | |||
| その他 | 4 | |||
| 合計 | 33 |
| 合併症 | |||
| 呼吸不全 | 3 | ||
| ARDS | 1 | ||
| 発熱 | 17 | ||
| 無効な胸膜癒着 | 7 | ||
| 残留空洞 | 3 | ||
| 再現性 胸水 | 4 | ||
| 2度目の胸膜癒着 | 3 | ||
| 出血 | 1 | ||
| 心房細動 | |||
| その他 | 4 | ||
| 合計 |
1人を除くすべての患者について生存データが利用可能でした。 解析時点では16名が生存していた。 術後生存期間の中央値は8.4カ月であった（図1）。 6ヶ月生存率は58％（95％CI 0.47-0.67），12ヶ月生存率は39％（0.29-0.49），18ヶ月生存率は25％（0.17-0.35），24ヶ月生存率は20％（0.12-0.29）だった。
VATS talc pleurodesisで治療を受けた悪性胸水患者の推定カプラン・マイヤー生存曲線と95％のCIである。
VATSタルク胸膜癒着術を受けた悪性胸水患者の推定カプラン・マイヤー生存曲線と95％CI
年齢（P=0.46）や形態が異なる患者の比較では生存期間に統計的差異は認められなかった（図2 ）。 転移性肺癌患者の生存期間中央値は9.1ヶ月、乳癌7.7ヶ月、卵巣癌3.3ヶ月、その他の癌を合わせて10ヶ月（P=0.7）。
VATS talc pleurodesisを行った転移性肺癌、乳癌、卵巣癌、その他を合わせた患者（P=0.7）の生存曲線です。
VATS talc pleurodesisで治療した転移性肺癌、乳癌、卵巣癌、その他の癌の患者の生存曲線（P=0.7）の合計です。
考察
ほぼすべての癌は遠隔胸膜転移を引き起こす可能性があり、病気の経過中に、悪性胸水が発生する可能性がある。 いくつかの先行研究と同様に、原発性肺癌が悪性胸水の最も一般的な原因であることが観察された。 2番目の原因は乳がんであり、これはエストニアで女性の間で最も一般的ながんである。 意外なことに、胸膜転移を引き起こす女性で2番目に多いがんは肺がんであったが、一般的に肺がんはエストニアでこの数年間に女性におけるがんの中で7～8位に位置していた。
悪性胸水があると、がんの根治治療の可能性はなくなるが、緩和ケアはこれらの患者にとって重要な役割を担っている。 化学的胸膜癒着術は、胸水の再発を回避し、その結果、症状を緩和するための選択肢のひとつである。 タルクは、スラリーまたは粉末の形で、胸腔鏡検査またはVATS中に胸腔内に送気する、最も広く使用されている薬剤であるようだ。 VATSでは、直視下で胸腔内にタルクを均一に分布させることができ、胸膜癒着術の質を向上させることができると考えられる。 もうひとつの利点は胸膜生検を行えることである。
タルクを用いた胸膜癒着術の優れた長期成績が報告されており、成功率は82.1-92.7%であった。 タルクスラリーがタルク送気と同様の結果を得られるかどうかは議論のあるところである。 しかし、動物実験では、タルク気腹はスラリー気腹に比べ、胸膜癒着が有意に良好であった。 英語圏の医師を対象とした調査でも、他の胸膜癒着術に比べタルク気腹の成績が良いと報告されている。
合併症は28%に発生した。 文献で報告されているように、発熱はタルク胸膜癒着術の最も一般的な副作用であった. 呼吸不全は3例認められ、うち1例はARDSであった。 ARDSはタルクを胸腔内に使用した場合の最も重篤な合併症の一つであり、その発生率は1.3％から9％と高いことが報告されている。 しかし、タルクを使用した大規模な研究では、ARDSを発症した症例はない。
化学物質による胸膜癒着術は胸膜の炎症と胸水の産生を引き起こすため、術後の胸水排出は胸膜表面を最適に近づけるために必須であると思われる。 最近の研究では、入院24時間以内に胸膜癒着術を行い、2時間だけ吸引ドレナージを行う方法が提案されているが、この研究では、以前の研究に比べて胸水が再発する頻度が高くなっている。 また、動物実験でも胸膜ドレナージがより効果的であることが示されている。
我々の研究では、術後の胸膜ドレナージ期間の中央値は3日であった。 以前、胸腔鏡下タルク胸膜癒着術後の胸膜ドレナージ期間は5.3±0.2日と報告されており、6.1%の症例で7日を超えていた。
両側タルク胸膜癒着術を施行したのは13例で、うち10例は同一麻酔下で1回の胸膜癒着術として施行した。
我々の患者におけるVATSタルク胸膜癒着術後の生存期間中央値は8.4ヶ月であり、最近同様の患者集団の研究で報告された生存期間中央値の3.3ヶ月を上回っている。 以前の研究の1つでは、胸腔鏡下タルク胸膜癒着術を受けた患者の生存期間中央値は6.4ヵ月と報告されている。
Burrowsらは、胸水pH、グルコース、胸膜癌腫症の程度、Karnofski performance statusなどの予後因子をプロスペクティブに検討し、胸膜癒着術に反応した患者では生存期間が7.6ヶ月、反応しなかった患者では2.6ヶ月と良好な結果が得られた。 統計学的に有意な予測因子はKarnofski scoreのみであり、他の変数が生存と相関することはなかった。 Heffnerらは、過去に発表されたシリーズのデータを要約し、胸水pHのみが胸膜癒着術の効果と生存率に対してわずかな予測値を持つことを見いだした。 胸水pH≦7.28の患者は、胸水pHが高い患者に比べ、生存期間が有意に短かった。 しかし、著者らは、相関があるにもかかわらず、pHは、短期生存率が悪いために胸膜癒着術を受けるべきではない患者を特定するための臨床的な使用には十分な予測精度を有していないと結論付けている。 胸膜癌腫の範囲が生存率に及ぼす影響については、議論のある結果も報告されている。 胸腔鏡検査で観察される腫瘍病巣の広がりと生存率との間に密接な（逆）相関があることが示されているが、以下のシリーズの更新では同様の相関は認められなかった。 全例で胸膜以外の遠隔転移が認められた。 本研究はレトロスペクティブであるため、全患者のパフォーマンスステータスを決定することはできなかった。 しかし、複数の部位に転移がある患者は、パフォーマンスステータスが悪いと考えることができる。 我々のデータによると、複数の転移部位はタルク胸膜癒着術後の死亡の危険因子であるようだ
いくつかの先行研究では、胸膜癒着術と悪性胸水患者の生存に関する異なる予後因子を決定しようとしたが、現時点では決定的な結論は得られていない。 それでも、平均余命が短く、胸膜癒着術が失敗する確率が高い患者でも、QOLを改善するために再発した胸水の管理が必要である。 我々の結果によると、転移部位が複数ある患者は、タルク胸膜癒着術後の術後死亡率が高いため、より侵襲性の低い治療が必要である。 その他の症例では、適切な患者選択の後、VATSタルク胸膜癒着術後に妥当な生存が期待できる。
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