Importance: E-cadherin（CDH1）は臨床的に定義された遺伝性びまん性胃がん（HDGC）を満たす家系で変異するがん素因遺伝子である。 生殖細胞変異保有者の癌リスクとスペクトルを信頼性高く推定することは，管理上不可欠である。 CDH1遺伝子変異のない家系では、遺伝子に基づくリスク層別化は不可能であり、その結果、臨床的な選択肢は限られている。
目的 CDH1変異保有者における胃癌および乳癌リスクの正確な推定値を導き出し，他の遺伝子の生殖細胞変異がHDGCと関連しているかどうかを明らかにすること。
デザイン，設定，参加者。 HDGCの臨床基準を満たす183名の索引症例に対し，CDH1生殖細胞変異の検査を実施した。 このコホートおよび他のコホート内の変異陽性の75家族から，3858人のプロバンド（胃癌353人，乳癌89人）が抽出された。 CDH1変異を持たない144人のHDGCプロバンドからの生殖細胞DNAは、55の癌関連遺伝子について多重標的配列決定法を用いてスクリーニングされた。
主なアウトカムと測定方法。 CDH1変異保有者における胃がんおよび乳がんリスクの正確な推定、および家族性胃がんにおける他のがん素因遺伝子の相対的貢献度。
結論と関連性。 CDH1遺伝子変異保持者について報告された最大のシリーズであり、胃癌および乳癌の年齢関連リスクについてより正確な推定が可能となり、未罹患保持者へのカウンセリングが改善されるであろう。 CDH1突然変異を持たないHDGC家族では、CTNNA1および他の癌抑制遺伝子の検査を考慮すべきである。 臨床的に定義されたHDGC家系は、CDH1とは異なる臨床的影響を持つ遺伝子（例えば、BRCA2）の変異を保有している可能性がある。 したがって、HDGC症候群は、異質な感受性プロファイルを持つ家族を捕らえる臨床的基準によってではなく、CDH1および近縁遺伝子の変異によって定義するのが最善であろうというのが、我々の提案である。