Gentamicin: dose regimens and monitoring

ゲンタマイシンとはアミノグリコシドの抗菌薬の一つで感染症の治療と外科的予防によく使用されています。 経口投与では消化管から吸収されないため、主に筋肉内または静脈内注射で投与されます。 ゲンタマイシンは、腎毒性や不可逆的な難聴などの重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、患者が正しい用量を投与され、定期的にモニターされることが重要です。 タンパク質合成を阻害することによって作用する。 細菌細胞内に入ると、リボソームの30Sサブユニットに結合してmRNAの誤読を引き起こし、結果として正常な細菌のタンパク質合成を中断させる
。 ゲンタマイシンは、尿路感染症、敗血症、腹腔内感染症、心内膜炎、骨盤内炎症性疾患、複雑な皮膚・骨・軟部組織感染症の治療によく使用されています。 グラム陰性菌は細胞壁が複雑であるため、治療が困難な場合があります。 細胞壁に対して活性のあるβラクタム系抗生物質（ピペラシリン／タゾバクタムなど）を同時に服用することで、アミノグリコシドの細胞内への浸透を促進し、有効性と回復力を高めることができます

。

アミノグリコシドは妊娠第2期、第3期に使用すると乳児に聴神経や前庭神経障害を起こすことがあり、なるべく避けた方がよい。 治療が必要な場合は、胎盤を通過するものの、発達毒性
との関連がないゲンタマイシンが好ましいアミノグリコシド系抗生物質である。 また、授乳中の患者にも使用できます。

ゲンタマイシンは、神経筋の伝達が損なわれる可能性のある重症筋無力症の患者には禁忌とされています。 また、腎毒性（シクロスポリン、アムホテリシンBなど）、耳毒性（フロセミドなど）を引き起こす可能性のある薬剤を服用している患者には避ける必要があります。

投与量

ゲンタマイシンは通常、2～3分かけてゆっくりとボーラス注射するか、30分かけて点滴静注します。

さまざまな投与計画がありますが、いずれも投与量を計算する際に患者の体重を補正した値を使用します。 肥満でない患者には理想体重（IBW）を使用し、実際の体重がこれより低い場合は、実際の体重を使用する必要があります。

アミノグリコシドは親水性が高いため、脂肪組織には分布しない。 そのため、肥満の患者への投与量の計算には、IBWではなく補正体重（CBW）を使用する必要があります（「ゲンタマイシンの体重計算」の項を参照）。 毒性のリスクを減らすために、正確な腎機能値を使用することが重要である。 体重過多の患者さんでは、腎機能を計算する際にIBWshouldを使用します。

ゲンタマイシンの殺菌活性は濃度依存的であり、平均抑制濃度
n（MIC）の8～10倍のピーク濃度を目標に治療する必要があります。
アミノグリコシドはまた、抗生物質投与後の効果が大きく、短時間の曝露で細菌増殖の抑制を引き起こす。 このため、薬物濃度が低い期間を利用して、有効性を低下させることなく薬物毒性を最小限に抑えることができます。 これは1日複数回投与に取って代わるもので、ハートフォードノモグラムを用いた5mg/kg投与や、個別化されたアプローチなどがある。
妊娠中の患者や心内膜炎の患者には、この投与方法を使用する証拠がないため、間隔延長レジメンは適さないかもしれない。

他のアミノグリコシド系薬剤（例：アミカシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）は、同様の方法で投与できるが、異なる用量-重量比を使用する。

細胞外液が増加した場合。 3132>

細胞外液が増加し、分布容積の増加につながる。 このような患者では、過少投与や過剰投与になりやすいため、注意深く観察する必要がある

表1: 増量を必要とする可能性のある患者群
患者群	増量の根拠
シスチック・フィブロシス	細胞外液量が増加し分布量が増加する。 排泄率の向上（最大50%）
大火傷	排泄率の向上
集中治療		。 介護	分配量の増加、代謝亢進状態
腹水
肥満

1日複数回投与レジメン
では、ゲンタマイシンとして1日の総量3～5mg/kgを3分割して投与される。 なお、点滴静注はピーク値の精度を低下させるため行わない。 最も一般的に使用される用量は1回80mgで、1日3回投与する。 投与前（トラフ）のゲンタマイシン濃度は投与24時間後に確認し（目標値<2mg/L）、投与1時間後にピーク値を測定する（目標値5～10mg/L）。 なお、
Pseudomonas spp.などの一部の感染症では、より高いピーク値を得るために増量が必要な場合がある。

5mg/kg投与では、クレアチニンクリアランスが<20ml/minでない場合、減量（例えば2～3mg/kg）して投与する以外は、患者に5mg/kgのゲンタマイシン静脈内初回投与量を投与する。 すべての患者について、ベースラインのクレアチニンクリアランスを確認する必要がある（「モニタリング要件」参照）。 毒性軽減のために腎障害のある患者に低用量のゲンタマイシンを使用しても、治療の効果に影響はありません

投与回数と次の投与のタイミングは、患者の腎機能により異なります。 クレアチニンクリアランスが>60ml/minの場合は、24時間ごとに投与する必要があります。 クレアチニンクリアランスが40-59ml/minの場合は36時間ごと、20-39ml/minの場合は48時間ごとに投与します。 クレアチニンクリアランスが<20ml/minの患者は、48時間ごとにゲンタマイシン値を測定し、<1mg/Lに低下した時点で次の投与を受ける必要があります。 毒性を最小限に抑えるため、次回の投与前に<1mg/Lの投与前値が必要である。 トラフ値が1mg/Lを超える場合は、1mg/L以下になるまで投与は中止しなければならない。 ピーク値の測定は、5mg/kg投与時には通常必要ない。

ハートフォード
ノモグラムレジメンは、患者がゲンタマイシン7mg/kgを受け取り、次の投与量は推定クレアチニンクリアランスに基づいて受け取るというアメリカの研究の結果に基づいている。 腎毒性は27例（1.2％）、耳毒性は3例であったと報告されている
。 クレアチニンクリアランスが<20ml/minの患者には使用しないこと

ゲンタマイシンの初回投与は7mg/kgで行い、初回投与から6～14時間後にゲンタマイシンの濃度を測定すること

。 この値をハートフォード・ノモグラム（「ハートフォード・ゲンタマイシン・ノモグラム」参照）と比較し、適切な投与間隔を決定する必要がある。 例えば、9時間後の患者の血清ゲンタマイシン濃度が4mg/Lであれば、24時間ごとに投与し、血清濃度が8mg/Lであれば、36時間ごとに投与する。

ゲンタマイシンの濃度が48時間の線を超えた場合、ハートフォード・ノミグラムは使用すべき投与レジメンとして適切でない場合があるので、個人別の薬物動態的投与が検討されなければならない。 ゲンタマイシンを関係なく継続投与する場合は、ゲンタマイシンの血中濃度が<
2mg/Lになるまで次の投与を行わないこと。

腎機能が一定であれば、ゲンタマイシン値を週2回モニタリングし、それに応じて投与量を調節すべきである。

相乗効果レジメン（例えば, 心内膜炎に対するβラクタム系抗生物質との相乗効果）、ゲンタマイシンとして1mg/kgを8時間ごとに静脈内投与する。 投与前のゲンタマイシン濃度は24時間後に確認し、その後週2回確認する（目標値：9403>1mg/L）。 また、投与1時間後のゲンタマイシンのピーク値を測定することも可能です（目標値3～5mg/L）。 これは、治療が患者さんに合わせて行われ、正確な投与、有効性の向上、毒性の可能性の減少が保証されることを意味します。 また、腎障害のある患者さんにも有効です。 しかし、この方法は複雑で、24時間サービスの一環として臨床薬剤師のチームからの広範なインプットを必要とし、データを正しく解釈するために、投与された時間やレベルが定期的に測定されたことを正確に記録することが必要です。

Drug levels

アミノグリコシドのクリアランスは腎機能により異なります。

表2: モニタリングの必要性
Monitoring required	Rationale	Monitoring frequency
有効性と副作用リスクの抑制を目的とする。	最初は1日1回ですが、治療が安定すれば週2回に移行できます。
腎機能	ベースラインの腎機能が正常であれば、週2回モニタリングする。 ベースラインの腎機能に異常がある場合、または腎機能が悪化した場合は、治療中は毎日モニタリングする。
体重	体重変動が用量に影響することがあります。	ベースライン、その後毎週体重を測定。
聴覚機能	毒性および前庭毒性が起こることがあり、不可逆的副作用である	ベースラインと毎週検査を実施すること。

副作用とモニタリング

すべての患者はゲンタマイシンを開始する前に腎機能検査を受け、腎機能を定期的に評価する必要があります（「モニタリング要件」の項をご参照ください）。 未熟児や新生児は腎臓が未熟なため、ゲンタマイシンを処方された場合は広範なモニタリングが必要です。 治療中に腎機能が低下した場合は、アミノグリコシドの投与量を適宜調整する必要があります。

体液バランスを厳密に監視し、治療開始前に脱水を是正する必要があります。 特に腎障害のある患者や高齢者では、血清中の濃度を頻繁に測定する必要がある。 ゲンタマイシンの主な副作用は投与量に関連しています。 有害な副作用は、不可逆的な耳毒性と腎毒性です。 めまい、吐き気、難聴などの副作用は、遅滞なく報告するよう患者に指導する必要がある

副作用と毒性は、治療期間の延長と密接な関係がある。 可能であれば、アミノグリコシド系薬剤による治療は7日間を超えないように制限すべきである。 英国公衆衛生局の「start smart then focus」ガイドラインでは、抗生物質の投与開始後48〜72時間で見直しを行い、治療を継続する場合は、さらに見直しや治療中止の日を記録することが推奨されている
。 Brit
ish National Formularyでは、治療期間は7日間を超えないようにすることを推奨している。