CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Vedolizumab は、α4β7 インテグリンに特異的に結合し、α4β7 インテグリンと粘膜アドレッシング細胞接着分子-α7インテグリンとの相互作用を阻害するヒト化モノクローナル抗体である。1（MAdCAM-1）を投与し、メモリーTリンパ球が内皮を通過して炎症を起こした消化管実質組織へ移動するのを阻害します。 また、α4β7インテグリンと血管接着分子-1（VCAM-1）の相互作用には拮抗しない。
α4β7インテグリンは、消化管に優先的に移行するメモリーTリンパ球の個別のサブセットの表面に発現している。 MAdCAM-1は、主に腸管内皮細胞に発現し、Tリンパ球の腸管リンパ組織へのホーミングに重要な役割を担っています。 また、α4β7インテグリンとMAdCAM-1の相互作用は、潰瘍性大腸炎やクローン病の特徴である慢性炎症への重要な寄与因子として示唆されています。
Pharmacodynamics
ENTYVIOを0.2～10mg/kgの用量（推奨用量外を含む）で投与した臨床試験では、腸管免疫監視に関与する循環リンパ球のサブセット上でα4β7受容体の飽和状態が観察されました。
健常者及び潰瘍性大腸炎・クローン病患者を対象としたENTYVIOの0.2～10mg/kg及び180～750mg（推奨用量外を含む）の臨床試験において、vedolizumabは好中球、好塩基球、好酸球、B-ヘルパーT細胞及び細胞障害性T細胞、TMヘルパーT細胞、単球又はナチュラルキラー細胞は上昇させなかった。
ENTYVIOを4週間または6週間投与したフェーズ2の潰瘍性大腸炎患者の直腸生検標本では、病理組織学的評価により、プラセボ対照と比較して胃腸の炎症の軽減が認められました。
14名の健康被験者の試験において、ENTYVIOはCSF中の CD4+ リンパ球細胞数、CD8+ リンパ球細胞数または CD4+:CD8+ 比率に影響を与えなかった .
薬物動態
潰瘍性大腸炎およびクローン病患者において、0週目および2週目にENTYVIO 300mgを30分間点滴静脈内投与し、6週目から8週ごとにENTYVIO 300mgを投与し、同様の薬物動態が認められた（Table 3）
Table 3. 潰瘍性大腸炎・クローン病患者*におけるvedolizumabの平均±SD濃度
| Patient Population | Week 0～6 | Week 6～52 ENTYVIO（エントリーヴィオ 8週間毎 |
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| 第6週時血中濃度（mcg/mL） | 第46週時血中濃度（mcg/mL） | |||||
| 潰瘍性大腸炎 | 26.3 ± 12.9 (N=210) |
11.2 ± 7.2 (N=77) |
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| クローン病 | 27.4 ± 19.2 (N=198) |
13.0 ± 9.0
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1.0 ± 2.0 | 1.0 ± 2.0 | 1.0 ± 2.0 | 1.0 ± 2.0 (N=72) |
| * UC試験I及びII、CD試験I及びIIIで薬物動態データが得られた患者からのデータで、抗ベドリズマブ抗体保有患者のデータは除く。 | ||||||
持続的な抗ベドリズマブ抗体の存在により、ベドリズマブの血清濃度が大幅に低下し、第6週および52週において検出不能または無視できるレベルまで低下した（n=8）。 母集団薬物動態解析の結果、線形クリアランスは約0.157 L/日、血清半減期は300 mg投与で約25日、分布容積は約5 Lだった。
健康被験者14名にENTYVIO 450 mg（推奨用量の1.5倍）を単回静脈内投与後5週間で脳脊髄液（CSF）にVedolizumabが検出されなくなりました。
Special Populations
母集団薬物動態解析の結果、重症度、体重、TNF阻害剤治療歴、年齢（18～78歳）、血清アルブミン、併用免疫調節剤（アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサートなど）、併用アミノサリチル酸塩はENTYVIOの薬物動態に臨床上意味のない影響を与えなかったことが示されました。
腎機能不全または肝機能不全の患者におけるvedolizumabの薬物動態は検討されていない。
臨床試験
潰瘍性大腸炎における臨床試験
Mayoスコア6～12、内視鏡サブスコア2または3で定義される中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（UC）の成人患者において、ENTYVIOの安全性および有効性が2本の無作為化二重盲検プラセボ対照試験（UC試験IおよびII）において評価された。 Mayo スコアは 0 点から 12 点の範囲で、便の回数、直腸出血、内視鏡所見、医師の総合評価の 4 つのサブスコアで 0 点（正常）から 3 点（最重度）までのスコアで評価されます。 3570>
米国において、過去5年間に免疫調節剤治療（例:etc.）に対して不十分な反応または不耐性を示した患者が登録されました。 免疫調節剤（アザチオプリン、6-メルカプトプリン）、およびTNF阻害剤の効果不十分、効果消失、不耐性を有する患者。 米国以外では、過去5年間にコルチコステロイド依存症（UCの症状が再発することなくコルチコステロイドをうまく漸減できない）、またはコルチコステロイドに対する不十分な反応や不耐性があった場合、コルチコステロイドによる治療経験があれば十分参加できました。
過去にナタリズマブの投与を一度も受けたことがない患者、過去60日間にTNF阻害剤の投与を受けた患者は、登録から除外されました。 3570>
UC Trial I
UC Trial Iでは、374人の患者が二重盲検法（3：2）で無作為化され、ENTYVIO 300mgまたはプラセボが0週目と2週目に静脈内注射で投与されました。 有効性評価は6週目に行われました。 3570>
ベースライン時、患者は副腎皮質ホルモン（54%）、免疫調整剤（アザチオプリンまたは6メルカプトプリン）（30%）、および/またはアミノサリチル酸塩（74%）の投与を受けていました。 39％の患者は、TNF阻害剤治療に対して不十分な反応、反応消失、または不耐性を示していました。 18％の患者は、副腎皮質ステロイドの前治療のみ（すなわち、免疫調節剤またはTNF阻害剤の前治療を受けていない）に対して、効果不十分、漸減不能、または不耐性を示していました。 3570>
UC Trial Iでは、ENTYVIOを投与された患者さんは、プラセボを投与された患者さんと比較して、6週目に臨床効果を示した割合が高くなりました（表4で定義）。 また、ENTYVIOを投与された患者さんは、プラセボを投与された患者さんと比較して、6週目に臨床的寛解を達成する割合が高くなりました（表4の定義）。 さらに、ENTYVIOを投与された患者さんでは、6週目に粘膜の内視鏡的外観が改善した割合がより高くなりました（表4の定義）。 6週目に有効性のエンドポイントを満たした患者の割合（UC試験I）
| エンドポイント | Placebo N=149 |
ENTYVIO N=225 |
p-。値 | 治療差および 95%CI |
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| 第6週における臨床効果* | 26% | 47% | <0.001 | 22% (12%, 32%) |
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| Clinical remission† at Week 6 | 5% | 17% | 0.5%未満 | 0.5%未満 | 0.001 | 12% (5%, 18%) |
| 内視鏡による粘膜外観の改善‡6週目 | 25% | 41% | 0.5%未満 | 1%未満 | 1%未満 | 16% (6%, 26%) |
| * 臨床効果：Mayoスコアの完全値がベースラインから3点以上かつ30%以上減少し、それに伴い直腸出血サブスコアが1点以上または直腸出血絶対値が1点減少 † 臨床緩解：Mayoスコアが2点以下かつ個々のサブスコア>1点なし †臨床的有効性：臨床的有効性：直腸出血の完全値が1点以上かつサブスコア1点以下。 ‡ 粘膜の内視鏡的外観の改善：Mayo内視鏡サブスコア0（正常または不活性）または1（紅斑、血管パターンの減少、軽度の摩滅） |
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UC Trial II
UC Trial IIで治療に割り付けるためには、患者はENTYVIOを受けた後、第6週に臨床効果があることを条件としました。 3570>
UC Trial IIでは、373人の患者が二重盲検法（1:1:1）で6週目から以下のいずれかのレジメンに無作為に割り付けられた。 ENTYVIO 300mgを8週間ごとに投与、ENTYVIO 300mgを4週間ごとに投与、またはプラセボを4週間ごとに投与しました。 有効性の評価は52週目に行いました。 アミノサリチル酸塩とコルチコステロイドの併用は52週目まで許可されました。 3570>
6週目の時点で、患者は副腎皮質ステロイド（61%）、免疫調節剤（アザチオプリンまたは6-メルカプトプリン）（32%）、アミノサリチル酸塩（75%）を投与されていました。 32％の患者は、TNFブロッカー療法に対して、不十分な反応、反応消失、不耐性を示しました。 6週目のMayoスコアの中央値は、ENTYVIO 8週毎投与群、ENTYVIO 4週毎投与群、プラセボ群で8点でした。 3570>
UC Trial IIでは、ENTYVIO投与群ではプラセボ投与群と比較して、52週目に臨床的寛解を達成し、臨床的効果を維持した患者の割合が高かった（6週目と52週目の両方で臨床的効果があった）（表5）。 また、ENTYVIO投与群では、プラセボ投与群と比較して、6週目および52週目に臨床的寛解を達成し、52週目に粘膜の内視鏡的外観が改善した患者の割合が高かった（表5）。 第6週で臨床効果が得られた患者さんのうち、ベースラインで副腎皮質ホルモンを投与されていた患者さんのサブグループでは、ENTYVIO投与群の方がプラセボ投与群と比較して副腎皮質ホルモンを中止し、第52週で臨床的寛解に至った患者さんの割合が多かった（表5）。 4週間ごとの投与は推奨される投与法ではありません。
表5. 52週目に有効性のエンドポイントを達成した患者の割合*（UC Trial II）
| エンドポイント | Placebo† N=126 |
ENTYVIO 8週ごと N=122 |
p- Placebo† N=127 |
ENTYVIO 8週ごと N=127 |
p- | Placebo†8410値 | 治療差および 95%CI |
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| 52週目の臨床的寛解 | 16% | 42% | <0.1% | 26% (15%, 37%) |
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| 6週目と52週目の両方で臨床的奏効 | 24% | 57% | <0.5%未満 | <1.001 | 33% (21%, 45%) |
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| 粘膜の内視鏡的外観の改善‡52週目 | 20% | 52% | <0.5%< | <0% | 20% | 52% | <0.001 | 32% (20%, 44%) |
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| 6週目と52週目の両方で臨床的寛解 | 9% | 21% | 0.1%未満 | 9%未満 | 1%未満 | 12% (3%, 21%) |
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| Corticosteroid-free clinical remission§ | 14%§ | 31%§ | 0.005%未満 | 1%未満 | 18% (4%, 31%) |
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| * UC Trial IIに継続するためには、患者は6週目に臨床効果を得ていることが条件となります。 † プラセボ群には、0週目と2週目にENTYVIOを投与され、6週目から52週目までプラセボ投与に無作為に割り付けられた患者を含む。 ‡ 内視鏡による粘膜外観の改善：52週目のメイヨー内視鏡サブスコアが0（正常または不活発）または1（紅斑、血管パターンの減少、軽度な摩擦） § Corticosteroid-free clinical remissionのことである。 ベースライン時に副腎皮質ステロイドを投与されていた患者のうち、第6週目に臨床効果が認められたサブグループ（プラセボ：72名、ENTYVIO：70名、8週ごと）を対象に評価した。 コルチコステロイドフリーの臨床的寛解は、このサブグループにおいて、52週目までにコルチコステロイドを中止し、52週目に臨床的寛解に至った患者の割合と定義されました。 |
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Clinical Studies In Crohn’s Disease
ENTYVIOの安全性と有効性は、クローン病活動指数220～450の中等度から重度の活動期クローン病（CD）の成人患者における3つの無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験（CD Trials I, II, III）において検討されました。1
米国において、過去5年間に免疫調節剤治療に対して十分な効果が得られなかった、あるいは不耐性を示した患者を登録しました。 アザチオプリン、6メルカプトプリン、メトトレキサート）、および1種類以上のTNF阻害剤で効果不十分、効果消失、不耐性を示した患者。 米国以外では、過去5年間に副腎皮質ホルモン依存症（CDの症状が再発することなく副腎皮質ホルモンをうまく漸減できない）、または副腎皮質ホルモンに対する不十分な反応もしくは不耐性を有していた場合、副腎皮質ホルモンによる治療歴は登録に十分でした。
過去にナタリズマブの投与を受けたことがある患者、過去30～60日間にTNF遮断薬の投与を受けたことがある患者については、リストから除外しています。
CD Trial I
CD Trial Iでは、368名の患者が二重盲検法（3：2）により、ENTYVIO 300mgまたはプラセボに無作為に割り付けられ、0週目と2週目に点滴静注された。 有効性評価は6週目に行われました。 アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド（プレドニゾン 30 mg/日以下またはその相当量）、免疫調整剤（アザチオプリン、6メルカプトプリン、メトトレキサート）の併用は第6週まで許可されました。
ベースライン時、患者はコルチコステロイド(49%)、免疫調整剤(アザチオプリン、6メルカプトプリン、メトトレキサート)(35%)、アミノサリチル酸塩(46%)を投与されていました。 48％の患者は、TNF阻害剤治療に対して不十分な反応、反応消失、または不耐性を示していました。 17％の患者は、副腎皮質ステロイドの前治療のみ（すなわち、免疫調節剤またはTNF阻害剤の前治療を受けていない）に対して、不十分な反応、漸減不能、または不耐性を示していました。 ベースラインのCDAIスコア中央値はENTYVIO群324、プラセボ群319でした。
CD試験Iでは、ENTYVIOで治療した患者のうち、6週目に臨床的寛解（CDAI ≦150と定義）を達成した割合はプラセボと比較して統計的に有意に高いことが示されました（表6）。 3570>
CD Trial II
CD Trial Iと比較して、CD Trial IIでは、過去5年間に1種類以上のTNF阻害剤に対して不十分な反応、反応消失、不耐性を示した患者（76％）が主要解析対象として多く登録されました。 CD Trial IIでは、416名の患者が二重盲検法（1：1）で無作為に割り付けられ、ENTYVIO 300mgまたはプラセボが0週目、2週目、6週目に投与されました。 有効性評価は6週目および10週目に行われました。 3570>
ベースライン時、患者は副腎皮質ステロイド（54%）、免疫調節剤（アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート）（34%）、アミノサリチル酸塩（31%）を投与されていました。 ベースラインのCDAIスコア中央値はENTYVIO群317、プラセボ群301でした。
主要評価項目（6週目の臨床的寛解）については、ENTYVIOによる治療はプラセボに対して統計的に有意な改善をもたらさなかった（表6）。 主要評価項目が統計的に有意でなかったため、10週目の評価を含む副次的評価項目は検証されなかった
表6. 6週目の臨床的寛解患者の割合（CD試験IおよびII）
| Placebo | ENTYVIO | p値 | 治療差および 95%CI |
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CD Trial I.（CD試験I）
CD Trial IIICD Trial IIIで治療に割り付けるためには、患者はENTYVIOを受けた後、6週目で臨床反応（CDAIスコアがベースラインから70点以上減少したと定義）であることを要件としました。 3570> CD Trial IIIでは、461人の患者が二重盲検法（1：1：1）で6週目から以下のレジメンのいずれかに無作為に割り付けられた。 ENTYVIO 300mgを8週間ごとに投与、ENTYVIO 300mgを4週間ごとに投与、またはプラセボを4週間ごとに投与しました。 有効性の評価は52週目に行いました。 アミノサリチル酸塩と副腎皮質ホルモンの併用は52週目まで許可されました。 3570> 6週目の時点で、患者は副腎皮質ステロイド（59%）、免疫調節剤（アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート）（31%）、アミノサリチル酸塩（41%）を投与されていました。 51％の患者は、TNF阻害剤治療に対して不十分な反応、反応消失、または不耐性を示しました。 6週目のCDAIスコア中央値は、ENTYVIO 8週間隔投与群322、ENTYVIO 4週間隔投与群316、プラセボ投与群315でした。 3570> CD Trial IIIでは、ENTYVIO投与群では、プラセボ投与群と比較して、投与後52週目に臨床的寛解（CDAIスコア≦150と定義）に至る患者の割合が多かったです。 ENTYVIO投与群では、プラセボ投与群と比較して、投与開始後52週目に臨床効果（CDAIスコアがベースラインから100以上減少したものと定義）を示した患者の割合が高かった（表7）。 ベースラインで副腎皮質ホルモン剤を投与されていた患者さんのうち、第6週目に臨床効果が認められた患者さんのサブグループ（CDAIスコアがベースラインから≧70減少したものと定義）では、ENTYVIO投与群の方がプラセボ投与群と比較して、第52週までに副腎皮質ホルモン剤を中止し、第52週目に臨床寛解となる割合が高くなりました(表7）。 4週間ごとの投与は推奨される投与法ではありません。 表7. 有効性評価項目を達成した患者の割合（CD Trial III）
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