1 Introduction
非経口投与に比べ、経口、舌下、直腸などの経腸投与は非侵襲的、無痛、一般的に安全、経済的（特定の個人トレーニングは不要、過去の薬剤滅菌も不要）であり、患者のコンプライアンスの向上に寄与する。 また、自己投与は、患者が治療に直接参加し、有効性の認識が高まるため、この経路をとる場合に有利となる。 これらの理由から、経腸投与は処方される薬剤の最も一般的な投与経路であると言えます。 例えば、米国で処方される薬の上位200種類のうち、83%は経口投与である。 最も頻繁に処方される治療薬は、鎮痛剤、脂質低下剤、抗生物質、抗うつ剤であり、市販の後発医薬品では、鎮痛剤、咳止め、風邪薬、皮膚治療剤が最も一般的である。 その高い製造コストのために、製薬業界のトップセールスは、治療用モノクローナル抗体を製造する企業によって対処されている。
しかしながら、この投与経路は、酸性分解に敏感な活性原理、または水溶性の低下や腸の裏地を通過する浸透性が限られている（例えば、ペプチド、治療タンパク質、など）には推奨されない。 薬物のバイオ医薬品分類システム（BCS：Biopharmaceutical Classification System）は、あらかじめ経口投与時の溶解度や透過性に応じて薬物を分類しており、このシステムは薬物のバイオアベイラビリティの予測因子として利用できる（図1）。 新薬候補の約70％はクラスII（BCS）に分類され、市販されている経口即効性製剤の約40％は実質的に不溶性に分類される（
Fig. バイオ医薬品分類システム（BCS）による医薬品の分類。
例えば、遊離インスリンの全身循環への経口バイオアベイラビリティは、酸性分解、タンパク質分解酵素の存在、腸上皮の透過性低下により1％未満である 。 粘膜、粘膜下層、外膜筋層、漿膜（または外膜）の4層からなるこの物理化学的バリアは、病原性抗原や微生物から全身循環を防ぐ。 また、経口投与薬の欠点として、胃排出時間が年齢、食物、性別、既存の病態の有無によって患者ごとに異なるため、対象者によって薬物吸収率が異なることが挙げられる
さらに、一次代謝は胃の消化と消化管内腔の酵素攻撃（すなわち, また、胃での消化、消化管内腔での酵素攻撃（胃ではペプシンとリパーゼ、腸ではプロテアーゼとリパーゼ）、腸壁での細菌および肝酵素の分解によるものである。 酵素分解を抑えるためにプロテアーゼ阻害剤を添加したり、胃粘膜を保護するコーティングを行うことで医薬品有効成分を保持することが可能であり、一方、浸透促進剤を使用することで腸管上皮の透過を促進させることができる。 カプセル、錠剤、粒子、顆粒、ペレットなどの有効成分を胃での分解から守るために、これらの化合物をベースにした腸溶性コーティングまたは混合マトリックスが使用されてきた。 この研究分野は、過去20年間に非常に大きな注目を集め、急速かつ指数関数的に進歩している（図2）
Fig. 2019年3月28日にWeb of Science（©2019 Clarivate）からキーワードとして検索した経時的なレコード数またはレコード数（レコード数＝3815）。 “oral drug delivery” or “enteric delivery” or “enteric drug” or “enteric coating” or gastropection.
shellac, alginate, gelatin, chitosan, Guar gum, Xanthan gum, starch or zeinなどの天然高分子は活性原理を胃分解から保存したり、特定の薬物の作用から胃を保存するために使用されてきました（e.g., 胃を迂回する薬物（例えば、胃出血を引き起こすアスピリンの反復投与）の作用から胃を保護するために使用されてきた。 胃の保護を達成するために使用されるすべての合成ポリマーの中で、アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）誘導体およびポリビニル誘導体は、最も一般的なものである。 これらの天然または合成ポリマー（またはブレンド）のほとんどはイオン化可能なカルボキシル基を含んでおり、胃の条件下では不溶性となり、腸内環境ではイオン化してアルカリやアミンとの塩形成により溶解し、積荷を放出する. 第四級アンモニウム基を持つ他の修飾ポリマーは胃での分解に耐え、腸粘膜に付着し、ゆっくりと透過し侵食し始め、含まれるカーゴの時間制御されたpHに依存しない標的放出が可能になる。 したがって、腸溶性コーティングや徐放性コーティングは、薬物や胃粘膜を保護し、腸の特定の部位に活性物質を徐放するために利用できるものである。 前述のように、これらの腸溶性コーティングは、胃壁に対するいくつかの薬物の局所的な刺激作用と、その結果として生じる副作用（すなわち、消化不良、酔い、心窩部膨満感および不快感、食欲不振、吐き気）を抑制する。 例えば、アスピリンの腸溶性コーティングは、50年代から市販されている。 消化性潰瘍、胃食道逆流症および関連病態の治療にプロトンポンプ阻害剤として使用されるアゾール（オメプラゾールなど）は、口や食道での酸性の活性化を避け、胃でのみ活性化を制御するために胃粘膜保護剤となっています。 ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、リウマチや炎症性疾患の治療に広く使用されていますが、この分子はインドリノン誘導体に急速に酸性分解されるため、その胃保護が推奨されます。 また、NSAIDsの副作用として胃潰瘍や十二指腸潰瘍がよく知られており、腸溶性コーティングやpH非依存性の徐放システムによる胃の保護が推奨されています。 この薬剤は通常、小腸と近位結腸に送達するために胃抵抗性ポリマーでコーティングされている。
作用部位によっては、胃を保護することができる薬剤もある。 例えば、スルファサラジンは関節リウマチの第一選択薬として使用されており、その迅速な全身吸収を優先するため、コーティングは使用されていない。 しかし、炎症性腸疾患（IBD）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を治療する場合、腸の標的化を達成するために、胃保護コーティングが製剤に含まれている。 例えば、低カリウム血症の治療には、塩化カリウムのような胃腸を保護するサプリメントが市販されている 。 消費者が購入する最も一般的な栄養補助食品（米国では栄養補助食品および食品添加物として規制されている）は、ビタミンおよび栄養補助食品、体重管理製品、スポーツ栄養補助食品である。 最も一般的なプロバイオティクスは、ビフィドバクテリア属とラクトバチルス属のグラム陽性乳酸菌産生菌である。 これらの菌は酸性環境に強いとはいえ、乳酸菌であるため、胃液と接触すると細胞の生存率が低下する。 例えば、Lactobacillus fermentum CECT 5716 は、pH 1 の模擬胃液（SGF）に 2 時間暴露した後、CFU 数が 4 log10 減少したことが報告されている。 また、Lactobacillus casei NCIMB 30185をSGF（pH1.8）に2時間浸漬すると、細胞生存率が5log減少することが報告されている。 他の多くの栄養補助食品や食品添加物は、生物学的活性を高めるために胃粘膜保護剤が使用されている。 例えば、カテキンなどの天然抗酸化物質は、SGF下で1次の分解速度が観察され、アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマーで保護すると化学的および代謝的活性が改善されることが報告されています。 レスベラトロールのような天然由来の栄養補助食品をメソポーラスシリカ（MCM-48）ナノ粒子に封入し、in vitro 細胞毒性を評価したところ、遊離化合物を使用した場合と比較して、ナノカプセル化したポリフェノールに優れた細胞毒性効果と抗炎症活性があることが実証された ……。 いくつかの栄養補助食品は、結腸癌細胞株に対する化学療法剤の抗腫瘍効果を向上させるための補助剤として使用されています。 この点に関して、Kamelらは、5-フルオラシルを充填し、キトサンで表面機能化した固体脂質ナノ粒子内に処方した天然由来の栄養補助食品として、シンナムアルデヒドおよびロスマリン酸を使用して、大腸の標的性を獲得しました。 この組み合わせは、ヒト大腸がん細胞株（HCT-116）に対して相乗効果をもたらし、栄養補助食品をそのままの形で、または固体脂質ナノ粒子に封入した状態で、ミトコンドリア膜電位の高い抑制を実現した
消化管における医薬品有効成分の安定化および可溶化に向けて、さまざまな製剤プロセスがありますが、特定の部位での標的放出はまだ挑戦的です。 ナノテクノロジーは、このようなアンメットニーズに対応することを目的としています。