CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Darifenacin is a competitive muscarinic receptor antagonist. ムスカリン受容体は、膀胱平滑筋の収縮や唾液分泌の刺激など、コリン作動性のいくつかの主要な機能において重要な役割を担っています。
ヒトのリコンビナント・ムスカリン受容体サブタイプを用いたin vitro試験で、ダリフェナシンは他の既知のムスカリン受容体よりもM3受容体に高い親和性を有することが示されている（M1およびM5と比較して、それぞれ9および12倍、M2およびM4と比較して59倍の親和性を有している）。 M3受容体は、ヒトの膀胱や消化管平滑筋の収縮、唾液の分泌、虹彩括約筋の機能などに関与しています。
薬力学
自発的な十字収縮を伴う患者を対象とした3つの膀胱試験において、Enablex投与後の不安定収縮に対する容量閾値の増加および不安定十字収縮の頻度の減少により膀胱容量の増加が証明されました。 これらの所見は、膀胱に対する抗ムスカリン作用と一致する。
電気生理試験
18～65歳の健康成人179名（男性44％、女性56％）を対象に、Enablex 15mg及び75mgの6日間投与によるQT/QTc間隔への影響を、多剤投与、二重盲検、無作為、プラセボ及び活性対照（モキシフロキサシン400mg）並行群設計試験により評価しました。 QT間隔は、投与前および投与後の24時間にわたって測定されました。 Enablexの投与量75mgは、CYP2D6代謝不良者が強力なCYP3A4阻害剤存在下でダリフェナシンの最高推奨用量（15mg）を投与した場合と同様の曝露量を達成するために選択されました。 エナベックスの投与量では、定常状態においてQT/QTc間隔の延長は認められなかったが、モキシフロキサシンの投与では、プラセボと比較してベースラインからのQTcFが平均約7.0msec増加した。 また、ダリフェナシン15mgおよび75mg投与時の心拍数は、プラセボ投与時と比較してそれぞれ3.1および1.3bpmの平均的な変化を示した。
薬物動態
吸収
健常人へのエナベックスの経口投与では、反復投与後約7時間で血漿中濃度のピークに達し、投与6日目には定常状態に到達することが確認されました。 図1：エナベックス7.5mgおよび15mg徐放錠の平均（SD）定常状態の時間経過を図1に示します。5mgと15mgの健康成人におけるCYP2D6 EMとPMの両方を含む*
*7.5 mgのEM95人と PM6人分を含んでいます。5mgはEM95名、PM10名。
CYP2D6のEMおよびPMにおけるEnablex 7.5 mgおよび15 mg徐放錠の平均（標準偏差、SD）定常薬物動態パラメータの要約を表3に示します。
表3: Enablex 7.5mgおよび15mg徐放錠の平均（SD）定常状態薬物動態パラメータ。5mgおよび15mg Extended-予測されるCYP2D6表現型別にプールされたデータに基づく放出錠
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | ||
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 | |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | ||
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.84> | 4.8420 | 19.95c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d |
| (13.0).13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58） | – | ||
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = 24時間の血漿濃度対時間曲線下面積; Cmax = 最高血漿濃度、Cavg = 定常時の平均血漿濃度、 Tmax = Cmax発生時間、t/2 = 終末排出半減期EMとPMについて. |
|||||||||||
EMの定常状態における平均経口バイオアベイラビリティは7.5mg錠で15％、15mg錠で19％と推定された。
食事の影響
食事と共にエナベックスを単回投与すると、ダリフェナシンのAUCに影響はないがCmaxが22％増加しTmaxが3.3時間短縮した。
分布
ダリフェナシンは約98％が血漿蛋白（主にα-1酸性糖蛋白）に結合している。
代謝
ダリフェナシンは経口投与後、肝臓で広範に代謝される。
代謝はチトクロームP450酵素CYP2D6およびCYP3A4によって担われる。 主な代謝経路は以下の3つです。
- ジヒドロベンゾフラン環のモノヒドロキシル化；
- ジヒドロベンゾフラン開環；
- ピロリジン窒素のN-脱アルキル化。
水酸化経路およびN-脱アルキル化経路の初期生成物が主要な循環代謝物であるが、これらはダリフェナシンの臨床効果全体に大きく寄与することはないと考えられている。
排泄
健康成人に対して14C-darifenacin溶液を経口投与すると放射能の約60％が尿中、40％が糞中に回収されることがわかった。 また、排出された量のうち未変化体はわずか3％であった。 ダリフェナシンのクリアランスはEMで40L/h、PMで32L/hと推定された。 ダリフェナシンの代謝は主にチトクロームP450酵素であるCYP2D6およびCYP3A4によって担われる。 したがって、CYP3A4の誘導剤又はこれらの酵素の阻害剤は、ダリフェナシンの薬物動態を変化させる可能性がある＜512＞＜3761＞CYP3A4阻害剤。 薬物相互作用試験において、エナベックスの1日1回7.5mgを定常投与し、強力なCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール400mgを併用したとき、ミランダリフェナシンのCmaxがEM群（n＝10）で11.2ng/mL、PM群1被験者（n＝1）で55.4ng/mLまで増加した。 平均AUCはEMで143ng・h/mL、PM1名で939ng・h/mLに増加した。 Enablexの1日15 mgをケトコナゾールと併用した場合、ダリフェナシンの平均CmaxはEMs（n＝3）およびPM1名（n＝1）でそれぞれ67.6 ng/mL，58.9 ng/mLに上昇した。 また、AUCはEM群では1110ng・h/mL、PM群では931ng・h/mLとなり、中等度のCYP3A4阻害剤であるエリスロマイシンが存在する場合、1日30mg定常投与時のCmax及びAUCはそれぞれ128％及び95％増加した。 また、中等度CYP3A4阻害剤であるルコナゾールとダリフェナシン30mg1日1回定常状態での同時投与により、ダリフェナシンのCmaxおよびAUCはそれぞれ88％および84％増加した。
混合型CYP P450酵素阻害剤であるシメチジンの存在下では、定常状態で1日1回30mg投与した場合のダリフェナシンの平均Cmax及びAUCはそれぞれ42％及び34％増加した
CYP2D6阻害剤。 CYP2D6阻害剤：1日1回30mgの定常投与時のダリフェナシン曝露量は、強力なCYP2D6阻害剤であるパロキセチン20mgの存在下で33％増加した。 In vitroヒトミクロソーム試験に基づき、イナブレックスは臨床的に適切な濃度でCYP1A2またはCYP2C9を阻害しないと予想されています。 Enablexの臨床用量がCYP2D6またはCYP3A4基質の阻害剤として作用する可能性について、特定の薬物相互作用試験で検討された。 CYP2D6基質：定常状態のダリフェナシン30mg1日1回投与により、CYP2D6基質であるイミプラミンの平均Cmax及びAUCはそれぞれ57％及び70％増加した。 また、イミプラミンの活性代謝物であるデシプラミンの平均Cmax及びAUCは260％増加した＜512＞＜3761＞CYP3A4基質。 ダリフェナシン（1日30mg）とミダゾラム7.5mgを単回経口投与したところ、ミダゾラムの曝露量が17％増加した＜512＞＜3761＞併用経口避妊薬。 レボノルゲストレル（0.15mg）及びエチニルエストラジオール（0.03mg）を含む配合経口避妊薬の薬物動態にダリフェナシン（10mg 1日3回）は影響を及ぼさなかった＜512＞＜3761＞ワーファリン。 ワルファリン30mgを単回投与し、定常状態のワルファリン30mg（1日30mg）を併用した場合、ダリフェナシンのプロトロンビン時間に対する有意な影響は認められなかった。 ダリフェナシン（1日30mg）とジゴキシン（0.25mg）を定常状態で併用した場合、ジゴキシン曝露量が16%増加した。
特殊集団における薬物動態
年齢：患者データの集団薬物動態解析では、年齢とともにダリフェナシンのクリアランスが減少する傾向（年齢中央値44に対して10%ずつ）が認められた。
小児：小児におけるEnablexの薬物動態は検討されていない。 男性22名、女性25名の健康なボランティアに対してPKパラメータを算出した。 定常状態におけるダリフェナシンのCmax及びAUCは、それぞれ男性より女性で約57％～79％、61％～73％高値であった。 腎機能障害の程度が異なる被験者（クレアチニンクリアランス10～136mL/min）にエナベックス15mgを1日1回定常投与した試験において、腎機能とダリフェナシンのクリアランスとの間に明確な関係は認められなかった。 軽度（Child-Pugh A）または中等度（Child-Pugh B）の肝機能障害を有する被験者にEnablex 15 mgを1日1回定常投与し、薬物動態を検討した結果、軽度障害ではダリフェナシンの薬物動態に影響はなかったが、中等度の肝障害ではダリフェナシンのタンパク結合に影響があった。 血漿蛋白結合率を調整した結果、中等度肝機能障害者におけるダリフェナシンの未結合体曝露量は、正常肝機能者より4.7倍多いと推定された。 なお、重度肝障害者（Child-Pugh C）については未検討です。
臨床試験
Enablex extended release tabletsは、切迫感、切迫性尿失禁および頻尿の症状を有する過活動膀胱の治療薬として、3つの無作為化、固定用量、プラセボ対照、多施設、二重盲検、12週間試験（1、2、3試験）および1つの無作為化、プラセボ対照、多施設、用量調節試験（4試験）で評価されています。 4試験とも、6ヵ月以上過活動膀胱の症状があり、1日に8回以上の排尿と1回以上の尿意切迫感、および1週間に5回以上の切迫性尿失禁が認められる患者様を対象としました。 患者の大半は白人（94％）、女性（84％）で、平均年齢は58歳（19〜93歳の範囲）であった。 また、33％の患者様が65歳以上でした。 これらの特徴は、治療群間で十分にバランスがとれていた。 表4は、1,059名の患者を対象としたプラセボ、7.5mg、15mgを1日1回12週間投与したプラセボ対照固定用量試験における7日間または14日間の排尿日誌から得られた有効性データの結果を示しています。 主要評価項目である週平均切迫性尿失禁回数のベースラインからの変化量は、3試験すべてで有意な減少が認められました。 また、副次評価項目である1日あたりの平均排尿回数（頻尿）および1回あたりの平均排尿量についても、ベースラインからの変化量を示しています。5mg、15mg）とプラセボの12週目のベースラインからの変化量（第1、2、3試験）
| 第1試験 | 第2試験 | 第3試験 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Enablex 7.1 mgと15 mgの間の差 Enablex 7.2 mgと15 mgの差 Enablex 7.2 mgと15 mgの差 | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No.2。 登録患者数 | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Urge Incontinence Episodes per Week | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Median Baseline | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Median Change from Baseline | -9.0 | 16.2 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| プラセボとの差の中央値 | -1.5* | -2.1* | – | -4.3* | – | – | – | -1.5* | – | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Micturitions per Day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Median Baseline | 10.1 | 10.3 | 11.0 | -10.1 | 10.1 | 10.5 | 10.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Median Change from Baseline | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.9 | -1.1 | -1.9 | -1.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Median Difference to Placebo | -0.8* | -0.9* | – | -0.5 | -0.5 – | -0.8* | -1.9* | – | -0.5 | – | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Median ベースライン | 160.0 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Median Change from Baseline | 14.9 | 30.9 | 7.6 | 16.8 | 23.6 | 7.1 | 26.7 | 4.3 | 5.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Median Difference to Placebo | 9.1* | 20.7* | 9.2 | 16.0 | 17.0 | 17.0 | 16.0 | – | 20.1* | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *プラシーボに対して統計的に有意な差を示す（p＜0.1）。表5は、395名の患者を対象とした用量漸増試験の有効性データを示しており、当初はエナベックス7.5mgまたはプラセボを毎日投与し、2週間後にエナベックス15mgまたはプラセボに増量することが選択されました。
Table 5: Enablex (7.5 mg/15 mg)とプラセボのベースラインからの12週目の変化の差（第4試験）
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
