2018年7月20日に、2名の独立した査読者が、検索語「cgrp」 AND 「cardiovascular system」 OR 「cardiovascular」 AND 「system」 を用いてPubMedで独自の検索を行った。 この検索により1585の抄録が生成され，これを独立にレビューし，本トピックとの関連性に基づいて論文を選択した。 研究者間の矛盾は再確認し，必要であれば，コンセンサスが得られるまで第3の研究者と議論した。 各著者は、必要に応じてそれぞれのセクションに論文を追加した。 2378>
Calcitonin gene-related peptide and CGRP receptors
CGRP は 37 アミノ酸残基のペプチドで、ヒトには α と βCGRP という二つのアイソフォーム（別称 CGRP I と II）が存在する。 CACL1 遺伝子（カルシトニン遺伝子）の選択的スプライシングにより、中枢および末梢神経系で最も顕著にαCGRP が産生される。 αCGRP と βCGRP は、ヒトにおいて > 90% の相同性を有しています（3つのアミノ酸のみが異なっています）。 従って、両者の生物学的活性が類似していることは理にかなっています。 CGRPは、末梢神経系では細い無髄C線維に、中枢神経系では多くの部位に発現しています。 CGRPの合成と放出は、transient receptor potential vanilloid subfamily member 1 (TRPV1) の活性化によって引き起こされることがあります。 TRPV1 のリガンドの一つであるカプサイシンは、感覚神経から CGRP が放出されることを示すために最初に使用されました 。 しかし、CGRPの合成と放出は多くの要因によって媒介されており、現在も研究が進められています。
CGRP は複数の受容体を活性化することによって作用します。 機能的なCGRP受容体は、カルシトニン様受容体（CLR）、受容体が結合するGタンパク質を規定する受容体構成タンパク質（RCP）、受容体活性修飾タンパク質1（RAMP1）の3つの要素から構成されています。 RCPは、受容体を細胞内のCタンパク質を介したシグナル伝達経路につなぎ、環状アデノシン一リン酸（cAMP）レベルを増加させる。 カルシトニン／CGRPファミリーのペプチドと受容体の最新の分類と命名法については、表1を参照してください。 CGRP受容体は、ヒトの頭蓋動脈および冠動脈の平滑筋細胞にも存在しています。 頭蓋動脈と冠動脈の間でCGRP受容体の発現に違いがあるかどうかはまだ不明ですが、機能的研究により頭蓋動脈でCGRP受容体の発現がより高いことが示唆されています。 CGRPの受容体成分は、三叉神経節、大脳皮質、海馬、視床下部、脳幹、脊髄および小脳でも同定されている。 表1 ヒトカルシトニンファミリー受容体の現在の分類、サブユニット構成、それぞれのリガンド
Endothelial dysfunction and CGRP in migraineurs
末梢血管床の血管拡張における CGRP の役割は、さまざまな血管メカニズムが説明されています。 血管弛緩をもたらすNOおよび内皮非依存性経路の存在は、ほとんどの組織の平滑筋細胞で観察されている。 しかし、CGRP は内皮に存在する受容体を介して作用し、NO の産生を刺激する能力も持っています。 この内皮依存性弛緩経路は、内皮プロテインキナーゼ A/ 内皮 NO シンターゼ（PKA/eNOS）シグナルを介して、cAMP の蓄積と NO の産生をもたらす。 最終的に、NOは隣接する平滑筋細胞に拡散し、グアニル酸シクラーゼを活性化する。 これが最終的にcGMPの産生と血管の弛緩につながる 。 片頭痛の病態生理における内皮の役割については、まだ議論が続いている。 いくつかの研究では、片頭痛患者は非片頭痛患者に比べ、動脈および内皮の機能が低下していることが示されている。 それとは逆に、最近の研究では、CGRPによる血管拡張に対する内皮の寄与は大きくない可能性が示唆されている … 実際、CGRPを含む内皮および非内皮ドナーに対する皮膚微小血管の感受性は、片頭痛患者群と対照群との間で差がなかったという。 片頭痛患者（前兆あり）と非片頭痛患者を比較したいくつかの研究で観察された、虚血性・出血性脳卒中、狭心症、心筋梗塞などのいくつかの心血管疾患のリスク増加（約50％）に、内皮レベルでの変化が関与していると推測される … 続きを読む
循環器系におけるCGRPの生理的・病理的影響
CGRPの放出はcAMPの増加による平滑筋細胞の弛緩を誘導し、カリウムチャネルをリン酸化して開くプロテインキナーゼAの活性化につながる ……………………………………………………… 血管内では、CGRPはヒスタミン、プロスタグランジンE2、サブスタンスPなどの既知の血管拡張物質と比較して非常に強力な血管拡張物質として作用する。 しかし、CGRPは全身血圧の生理的調節には重要な役割を担っていないようである。 例えば、CGRPを阻害しても、健康なボランティアにおける全身血圧には影響しない。 心臓では、CGRP は感覚神経線維と末梢動脈周辺に局在しています。 心房に集中するアデニル酸シクラーゼ活性の刺激に関連するCGRPの特異的結合部位があります。 ラットおよびヒトにおいて、CGRP の静脈内投与は、血管拡張作用に加え、心臓に対して正の強心および強心臓作用を引き起こすことが示されています。 生理的な条件下では、CGRP はより局所的なレベルで作用し、血管の反応性を調節し、傷害から臓器を保護するのかもしれません。 このように、CGRP は心臓血管を保護する役割を担っている可能性があります。 高血圧のような病態生理学的状況においては、相反する観察がなされている。 本態性高血圧症患者では、血漿中CGRP濃度の低下、上昇、不変の両方が観察されている。 CGRP は血圧の生理的調節には関与していないようですが、高血圧の発症に対して保護的な役割を担っていることが分かっています。 CGRPは主に血管壁の平滑筋細胞に直接作用を及ぼし、最も顕著なのは末梢血管抵抗の大部分、ひいては血圧の原因となっている微小血管である。
さらに、うっ血性心不全患者にCGRPを静脈内投与すると、動脈圧や心拍数に一定の変化がなくても心筋収縮力が改善した。 CGRPは生理的な心肥大に有益な効果をもたらし、心臓が生理的、運動によるストレスと病的ストレスを区別するのを助ける。
さらに、CGRPは虚血プレコンディショニング（組織が長期の虚血による悪影響を受けにくくなる現象）の仲介に重要な役割を果たすかもしれない。 カプサイシンは感覚神経から CGRP を放出させ、ラット摘出灌流心臓における虚血再灌流による心筋損傷を予防することが報告されています。 さらに、CGRP を 5 分間前処理すると、虚血後の心筋機能の増強、心室性不整脈の発生率の低下、Creatine phosphate kinase の放出量の減少に見られるように、虚血心筋に著しい保護効果をもたらすことが報告されている . また、いくつかの研究では、虚血に対する CGRP の保護的役割は、誘導された血管拡張によるものである可能性が示唆されています。 脳虚血の場合、梗塞領域の範囲を縮小する可能性があり、クモ膜下出血の場合、CGRP は脳血管攣縮に対して保護的であるという証拠がある . また、慢性脳血管障害（両側頸動脈狭窄症による）およびその後の神経細胞傷害や認知機能障害においても、CGRPは保護的である可能性がある
Sex differences and CGRP pathophysiology
CGRP plasma levels are higher in women than the men . CGRPの動脈に対する血管拡張作用や血圧降下作用、心筋に対する正の強心作用などの心血管系の効果は、女性の性ホルモンレベルの変動に強く影響される . さらに、性ホルモン受容体は三半規管や循環器系に存在するため、女性ホルモンと CGRP の間には相互作用があると考えられるが、その正確なメカニズムはまだ十分に解明されていない . 動物モデルでは、雌は雄に比べて髄質の CGRP 量が多く、組織中の CLR、RAMP1、RCP をコードする mRNA の発現が少ないことから、三叉神経系における CGRP 受容体の合成、発現または放出が、女性ホルモンの変動によって制御されている可能性が示唆されています。 卵巣ホルモン（主にエストロゲン）の周期的変動が、末梢および中枢神経系の両方で CGRP を調節することは、多くの動物およびヒトの研究で示されている . 従って、特に女性はCGRP遮断薬の治療効果に敏感であり、有害事象にも敏感であると考えるのが妥当であろう。 臨床の場において、女性の片頭痛患者が片頭痛の治療のためにCGRPモノクローナル抗体を処方された場合、さらに高い心血管リスクを有するかどうかを知ることは有益であろう。 今後の研究では、CGRPおよびその受容体に作用する薬剤の有益性と有害性における可能な性差を評価する必要があります。
CGRPの遮断
CGRP系の遮断は、さまざまな分子によって得られている。 ゲパント」とも呼ばれる非ペプチドCGRP拮抗薬（オルセゲパント、テルカゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント）、CGRPに対するモノクローナル抗体（エプチネスマブ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ）およびCGPRに対するモノクローナル抗体（エレンマブ）です。
ゲパントは臨床試験で片頭痛の緩和効果を示しており、直接血管収縮を起こすことはない。 しかし、オルセゲパントは経口でのバイオアベイラビリティが低いため、静脈内投与が必要であった。 CGRPの遮断が片頭痛の治療に有効であることに刺激され、CGRPとその受容体のどちらかを遮断するモノクローナル抗体が開発されました。 CGRP抗体は、CGRP受容体拮抗薬に比べて作用発現が遅く、これは血管平滑筋組織の間質空間への浸透が遅いという考えと一致する。 その抑制効果は投与後1週間で明らかになる 。 さらに，CGRP抗体は最大1.5カ月間CGRPを消去する可能性がある。
Short-term effects of blocking CGRP
CGRP antagonists and monoclonal antibodiesについては，短期のCGRP遮断の心血管安全性が広く検討されている． 動物モデルでは，非ペプチド性CGRP-R拮抗薬（olcegepant）を用いたいくつかの研究により，CGRPの短期遮断は，心拍数，血圧，心拍出量，冠動脈流，虚血の重症度などの血行動態パラメータに影響しないことが，異なる動物種で観察された。 CGRP拮抗作用は健康なボランティアにも安全です。ある研究では、健康な男性に治療量以上のtelcagepantを投与しても、末梢および中枢血管床の血管収縮を引き起こさないことが証明されました。 さらに、この薬剤は安定狭心症の患者のトレッドミル運動時間に影響を与えませんでした。
片頭痛の急性治療のために経口テルカジェパントを単回投与した臨床試験では、片頭痛患者における心血管の副作用が全くないことが示されました。 モノクローナル抗体の半減期は非ペプチド性CGRP拮抗薬よりも長いため（21-50日）、CGRPの遮断はより長い期間続く。 ラットでは、CGRP遮断抗体は神経原性血管拡張を抑制し、片頭痛治療におけるこれらの分子の役割を確認したが、心拍数や動脈血圧への影響は観察されなかった 。 同様の結果が、サルのfremanezumabでも得られており、単一または複数回（週1回、14週間）の注射が心血管パラメータに及ぼす影響が評価された。 心電図パラメータ、心拍数、収縮期血圧に有意な変化は認められなかった。 別の試験では、40歳以上の健康な女性（平均年齢56歳）に、異なる用量のfremanezumabを単回投与した後、24週間モニターした。 心電図、心拍数、血圧の変化は認められませんでした。
抗CGRPモノクローナル抗体の安全性と忍容性に関する臨床試験のデータは、反復性及び慢性片頭痛の治療薬として有望です。 開発された4つのモノクローナル抗体について、これまでに完了したすべての第II相および第III相臨床試験では、心血管系に関する安全性の問題は見られなかった。 また、臨床試験に参加された患者さんは若い方（年齢層18-65歳、平均約40歳）であり、通常、重大な心血管疾患を有していないことに留意する必要があります。 したがって、高リスクの患者におけるこのクラスの薬剤の安全性プロファイルは、特に注目されなければならない。 安定狭心症患者におけるエレヌマブの心血管系への影響を検討するために、無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施された。 特に、トレッドミル試験における本薬の投与量（140mgの点滴静注）が運動時間に及ぼす影響を検討した。 その結果、トレッドミル試験での運動時間の短縮は認められず、CGRP受容体の阻害は心筋虚血を悪化させないという結論に達した。 この研究に対する大きな批判は、選択された集団が非片頭痛患者から構成されていることである。 したがって、片頭痛患者における抗CGRPモノクローナル抗体の安全性は、一般集団のそれとは異なる可能性がある。 また、片頭痛は女性に多い病気ですが、この試験では、ほとんどの患者さん（80％）が男性でした。 先に述べたように、性ホルモンは血管緊張に対するCGRPの活性に影響を与え、女性の片頭痛患者は心筋梗塞のリスクが高く、おそらくCGRP遮断に対する特定の感受性にさらされることになります。 CGRPの心血管系生理および病態生理における役割を考慮すると，この期間では長期的な遮断の効果を除外することができない可能性がある。 抗CGRP薬を用いた6ヶ月を超える試験についての発表論文は1つだけである。 中央値575日間曝露された383名の被験者を対象としたerenumab試験（EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574）の1年間のオープンラベル延長後の中間解析では、既存の心血管危険因子（高血圧、高コレステロール血症、肥満、家族歴）と死後に重度の冠動脈硬化と交感神経刺激薬の使用を確認した52歳の男性の死亡例1件が報告された。 トレッドミル試験中に一過性の運動誘発性心筋虚血を起こした1例は、その4時間前にスマトリプタンを摂取していたことが交絡していた． 交絡因子の存在を考慮すると、これらの有害事象は治療とは無関係である可能性がある。 しかし、この研究の限界は、プラセボ群がないため、自然に発生した有害事象とエレンマブによる有害事象を区別することが困難である。
発表されたすべての短期および長期研究において、研究者は抗CGRP薬の高血圧作用を観察せず、心不全の発生または悪化に関する負の効果も観察しなかったが、最後の問題は特に取り上げられず、特定のモニタリングもなく、心不全患者を治療したかどうかは不明であった。 さらに，臓器リモデリングの臨床的効果を観察するには，期間が十分でないかもしれない。
抗CGRP薬の脳血管リスクについては，これまでに終了したすべての試験から，安全性の問題は浮上していない
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