痛みの治療と管理には、さまざまな非オピオイド鎮痛薬が利用可能である。 それぞれ独自のプロファイルを持ち、発症、作用のピーク、作用時間、副作用が異なる。 非オピオイド、補助薬、オピオイドを含むマルチモーダルなアプローチ（バランスのとれた鎮痛）が推奨される。
Non-Opioid Analgesic Agents
鎮痛剤の適切な使用（適切な薬を適切な間隔で）により、大多数の患者さんに良好な鎮痛効果がもたらされる。 臨床的な状況に応じて使用できる薬剤は数十から数十種類にのぼる。 広範に有効な鎮痛」を必要とする患者には、オピオイド鎮痛薬と比較して、非オピオイドアプローチの方が全体的に安全で有効である可能性がある。
非ステロイド性抗炎症薬
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、抗炎症、鎮痛、解熱作用を持つ薬剤で、世界で最も広く使用されている薬剤の一つです。 関節炎、頭痛、月経困難症、術後疼痛などの急性および慢性疾患において、短期および長期の疼痛緩和、こわばりの軽減、機能改善に使用されています。 NSAIDsのうち、非選択性NSAIDs、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤（コクシブ）、半選択性NSAIDsは、痛みや炎症を和らげるために最もよく処方される薬です。 これらの薬は、シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素が痛みや炎症を引き起こすプロスタグランジンを作るのを阻害することによって作用します。 ある種のプロスタグランジンは、食物の消化を助ける胃酸から胃粘膜を保護するため、NSAIDsは胃腸（GI）合併症を引き起こす可能性があります。 胃腸症状や出血の既往、高齢、NSAIDの高用量、NSAIDの使用期間、患者の虚弱など他の危険因子の存在はすべて、上部消化管障害とそれに伴う出血のリスクを高めます（Simon, 2013）。
NSAIDは、その作用メカニズムによって分類することが可能です。 イブプロフェンやナプロキセンのような非選択的NSAIDsは、COX-1とCOX-2の両方の酵素を阻害する。 セレコキシブ（セレブレックス）やロフェコキシブ*などのコクシブは、COX-2酵素を選択的に阻害するよう設計されています。
半選択性NSAIDs-インドメタシン（インドシン）、メロキシカム（モービック）、ジクロフェナク（ボルタレン）は、COX-2に対して高い親和性を有するが、COX-1経路も阻害する傾向がある（Ghosh et al, 2015). COX選択性は、患者にNSAIDsを投与する際に考慮すべき決定要因の1つです。
The Coxib and Traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaborationによって、疼痛に対する特定のNSAIDsの使用を含む700以上の研究のメタアナリシスが実施されました。 研究者らは、特定のNSAIDsの大量・長期使用による主要血管イベント、主要心臓イベント、上部消化管合併症のリスクを調査した。 NSAIDsの多くは数十年前から販売されており、無作為化試験でcoxibsが心臓発作のリスクを高めることが示された後、心臓リスクの可能性に関する懸念が生じた（MRC，2013）。
ジクロフェナク（ボルタレン）は現在使用中の薬剤で、心血管イベントのリスク上昇と最も関連している：非使用時と比較して重大な心血管イベントの相対リスクが40～60％高くなると報告された。 これは現在販売中止となっているロフェコキシブ（バイオックス）と同等かそれ以上の割合です（McGettigan & Henry, 2013）。一方、もう一つの伝統的なNSAIDであるナプロキセンは比較的穏やかで、心血管リスクは中立かジクロフェナックのそれよりもずっと低いことが観察されています（McGettigan & Henry, 2013）。 CNT Collaborationの報告書では、ナプロキセンは心血管リスクのある患者にとってより安全かもしれないが、主要な消化器系合併症のリスクという点では最悪のNSAIDsの1つであることが示された（Simon, 2015）。
作用機序のいかんにかかわらず、どのクラスのNSAIDsに長期間曝露しても、既存の心血管疾患がある患者、ない患者に、これらの薬の投与期間と用量に応じて潜在的に有害な心血管作用があることがわかっています。 冠動脈疾患、高血圧、脳卒中の既往など、既存の心血管疾患を持つ患者は、NSAIDs服用後に心血管イベントが発生するリスクが最も高い。 最近、心血管バイパス手術を受けた患者は、心臓発作のリスクが高いため、NSAIDsを服用しないことが推奨されている（Ghosh et al., 2015）。
NSAIDガイドラインは、NSAID使用に伴う合併症に対する医師の認識を高めるために制定されているが、一部の医師はそのガイドラインを認識していないか順守していない（Taylor et al., 2012）。 医師を対象とした最近の調査では、確立されたNSAIDガイドラインの使用に影響を及ぼす6つの主要な障壁が特定されました。
- ガイドラインに精通していない
- ガイドラインの有効性が限定されていると感じている
- 特定の患者集団へのガイドラインの適用性が限定されている
- 臨床的惰性
- 逸話的経験
- 臨床経験則（経験ベースの問題解決、事前に確立した公式を守るのではなく、試行錯誤して学習）(Taylor et al., 2012）
Acetaminophen
Tylenolの有効成分であるアセトアミノフェンは、パラセタモール、N-アセチル-p-アミノフェノール（APAP）としても知られており、米国では1953年からOTC解熱鎮痛薬として販売されています。 アセトアミノフェンは何十年も前から臨床で使用されていますが、その作用機序は完全には解明されていません。 アセトアミノフェンは、中枢と末梢の両方でシクロオキシゲナーゼを阻害すると考えられています。 研究者は、脳内のシクロオキシゲナーゼの阻害がアセトアミノフェンの解熱作用の原因であり、中枢性の作用機序であることを示唆しています。 また、アセトアミノフェンを非定型NSAIDに分類することを提案する者もいる（Chavezら、2015）
同時に、研究により、アセトアミノフェンはプロドラッグであり*、アセトアミノフェンの鎮痛作用はカナビノイドCB1受容体の間接的活性化から生じていることが示されている。 また、アセトアミノフェンは下行性セロトニン作動性経路に作用し、オピオイド作動性**系または一酸化窒素経路と相互作用する可能性があり、さらにヒトでは選択的COX-2阻害剤として作用する可能性があります（Chavezら、2015）
*Prodrug.Inc. プロドラッグとは、投与後、薬理学的に活性な薬物に代謝される薬物または化合物である（Wikipedia, 2016）
**オピオイドラッグ（Opioidergic. オピオイド作動薬は、身体または脳内のオピオイド神経ペプチド系（すなわち、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、ノシセプチン）を直接調節するように機能する化学物質である」
米国では、アセトアミノフェンは325mgおよび500mg製剤として、また関節炎治療用の650mg徐放薬として入手可能である。 ドロップ、カプセル、錠剤のほか、子供用の溶けるタイプ、噛むタイプ、液状のものがあります。 2014年にFDAは、偶発的な過剰摂取のリスクを減らすために、アセトアミノフェンとオピオイドを組み合わせて含む医薬品は、錠剤またはカプセルあたり325mgを超えるアセトアミノフェンを含むことができなくなったと発表しました
アセトアミノフェンは、中毒性の麻薬成分の量を最小限にしながらより多くの痛みを緩和するために多くの処方オピオイド薬（Vicodin、Percocet）と組み合わせて使用されています。 一般に、推奨される量であれば安全だと考えられていますが、少しでも多く服用すると、深刻で致命的な肝障害を引き起こす可能性があります。 実際、アセトアミノフェン中毒は米国における肝不全の主な原因となっています（Hodgman & Garrard, 2012）。
Prescription Acetaminophen/Opioid Combinations: Making Pain Medicines Safer (2014)-Video
アセトアミノフェンは解熱鎮痛薬として有効ですが、抗炎症作用はアスピリンや他のNSAIDsに比べてはるかに弱いです。 そのため、関節リウマチのような慢性炎症性疼痛疾患にはあまり効果がありません。 しかし、アセトアミノフェンは、変形性関節症、特にアスピリンが禁忌の患者には良い選択である。 アセトアミノフェンは、アスピリンや他のNSAIDSのような抗血栓性、血液希釈性を欠くため、凝固を抑制することはない。 実際、アセトアミノフェンの使用（どの用量でも）は、上部消化管合併症のわずかではあるが有意なリスクと関連している。 さらに、アセトアミノフェンの時々の使用を報告したNurses’ Health Studyの女性は、心血管イベントのリスクの有意な増加を経験しなかったが、頻繁な使用（6～14錠／週）を報告した女性は、リスクがわずかに増加した（Scarpignatoら、2015）
通常のアセトアミノフェンは、女性および男性の両方で高血圧のリスクの増加とも関連してきた。 1日3gの用量で、アセトアミノフェンは冠動脈疾患の患者において外来血圧の有意な上昇を誘発する（Scarpignato et al, 2015）。
アセトアミノフェンに関連する肝障害のリスクは非常に深刻であり、一般の人々はこれらのリスクについて知らないことが多いため、Acetaminophen Best Practices Task Groupは、消費者が処方鎮痛剤にアセトアミノフェンが含まれているかを識別しやすくする、ラベル上の有効成分を比較しやすくする、アセトアミノフェンを含む2つの医薬品の摂取を避ける行動をとることを目的とした勧告を発表しました。 タスクグループはまた、処方箋の容器のラベルを、すでにOTC医薬品に存在するラベルと調整し、すべてのアセトアミノフェン含有医薬品に一貫したラベルを提供することを推奨しました（FDA, 2013a）。
高齢者におけるNSAIDsおよびアセトアミノフェンの使用
非ステロイド性抗炎症薬は長年にわたり慢性疼痛管理の主流となってきましたが、高齢者には慎重に用いるべきものです（年齢と高齢化、2013年）。 新薬の市場投入や新しい研究データの継続的な蓄積により、最近、高齢者、特に「複雑な」高齢者におけるNSAIDsの使用や処方ガイドラインに疑問が持たれています（Taylor et al. 高齢者にNSAIDsを処方するには、個々の患者の危険因子、NSAIDのベネフィットとリスクに関する知識、そして患者教育が必要である。 効果や副作用のモニタリングは不可欠です。 最近の報告では、患者の50％以上が、処方されたまたはOTC NSAIDsに関連する副作用について、医師または薬剤師から適切な説明を受けていないことが示されました（Taylor et al. ヒトの脳内のカンナビノイド1（CB1）受容体は、1988年に初めて同定されました。 1992年にイスラエルの研究者が内因性カンナビノイド神経伝達物質を発見し、それをアナンダミドと呼びました。 1993年には、別の研究グループが免疫系にカンナビノイド受容体（CB2）を発見しました。 現在までに、5種類のエンドカンナビノイドが発見されています。 2009年までに525種類以上の成分が同定され、そのうち約100種類がカンナビノイドです。
THC, その他のカンナビノイド、およびテルペノイドなどの非カンナビノイドは、大麻の薬理効果全体に貢献し、調節していると思われます。 最近の数多くの研究により、THCとCBDの抗炎症作用と神経保護作用が証明されています。 CBDはTHCの精神活性作用を軽減することが知られており、さらにTHCとCBDは相乗的に作用します（Lanz et al.、2016）
*テルペノイド：テルペンは多くの植物、特に針葉樹と柑橘類の精油に見られる炭化水素です。 テルペンは大麻の植物にも含まれており、大麻を乾燥・硬化させるとテルペノイドが生成されます。 テルペン類は非カンナビノイドであり、大麻の特徴的な臭いの原因となっています。
CB1受容体は主に脳、脊髄、末梢神経系の神経細胞に存在しますが、他の臓器や組織にも存在しています。 脳幹にはCB1受容体がわずかしか存在しないため、呼吸抑制による大麻の過剰摂取がないことの説明に役立つと考えられる。 CB2受容体は主に免疫細胞、中でも白血球、脾臓、扁桃に存在する。
痛みを減少させる大麻の効果は、ミクログリア細胞の活性化を抑制し神経炎症を減少させるカンナビノイド受容体の役割と関係があると考えられている。 さらに、カンナビノイド受容体は、痛みの信号の伝達に重要な他のエフェクターに結合する可能性があります（Gadotti et al.、2013）。
CB1受容体に部分作動薬*、CB2受容体にさらに小さな範囲で作動するTHCは、多くの国で入手でき、痛み、吐き気、痙攣、食欲不振の治療のために経口投与されます。 がん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、慢性疼痛などに苦しむ患者さんに有効であることが証明されています（Lanz et al., 2016）
*部分作動薬：作動薬は、脳内の特定の受容体を活性化させるものです。 部分作動薬は、脳内の受容体に結合して活性化するが、完全作動薬ほど強くはない。
カリフォルニア大学サンディエゴ校で行われた研究では、いくつかの痛みに関連した症状に対する大麻の価値が示されています。 ある研究では、HIV関連の末梢神経障害に対する大麻の効果を調べ、プラセボよりも大麻の方が痛みの緩和が大きいことを発見しました。 さらに、痛みの緩和に大麻を使用したグループでは、気分や日常生活機能が改善されました。 また、別の研究では、多発性硬化症による痙縮を持つ30名の参加者を対象に、燻製した大麻の効果を調べました。 その結果、治療抵抗性の痙縮を有する参加者において、燻製大麻は症状および痛みの軽減においてプラセボより優れていることが示されました（Corey-Bloom et al. 本来は鎮痛薬として認識されていないが、オピオイドと併用することで独立した鎮痛効果または相加的な鎮痛特性を持つことが臨床で確認されている（Khanら、2011）
このグループには抗うつ薬、抗けいれん薬、コルチコステロイド、神経遮断薬などの薬剤や、より狭い範囲で補助的機能を持つ薬剤が含まれている。 アジュバント薬は、鎮痛薬の効果を高め、同時に起こる症状を治療し、他のタイプの痛みに対する鎮痛を行うために使用されます。 アジュバント鎮痛薬は、オピオイド反応性低下の証拠がある場合に特に有用である（Prommer, 2015）。
鎮痛薬の効果を高めるために一般的に使用される補助薬は以下の通り：
- 抗うつ薬
- 抗けいれん薬
- 局所麻酔薬
- コルチコステロイド
- ビスフォスフォネート
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