CLINICAL PHARMACOLOGY
主な薬理作用は骨吸収抑制作用であります。 骨吸収抑制作用のメカニズムは完全には解明されていないが、いくつかの因子がこの作用に寄与していると考えられている。 アレディアは、骨中のリン酸カルシウム（ヒドロキシアパタイト）の結晶に吸着し、この骨のミネラル成分の溶解を直接阻害すると考えられています。 また、in vitroの研究では、破骨細胞活性の阻害が骨吸収の抑制に寄与することが示唆されています。 動物実験では、高カルシウム血症の治療に推奨される用量で、アレディアは骨形成やミネラル化を阻害することなく、明らかに骨吸収を阻害することが確認されています。 8381>
薬物動態
骨病変がほとんどないがん患者（n=24）に、アレディア30、60、90mgを4時間、アレディア90mgを24時間かけて静脈内注射した（表1）。
分布
パミドロネートの平均±SD体内滞留量は120時間で投与量の54±16％と算出された。
代謝
パミドロネートは代謝されず、もっぱら腎排泄により排泄される。
排泄
アレディア30、60、90mgを4時間、アレディア90mgを24時間投与後、全体の平均±SDで46±16%が120時間以内に尿中に未変化体で排泄された。 累積尿中排泄量は投与量と直線的に相関していた。 平均±SDの排泄半減期は28±7時間であった。 パミドロネートの平均±SD総クリアランスは107±50 mL/min、腎クリアランスは49±28 mL/minであった。 骨からの排泄速度は測定されていない。
特殊集団
パミドロネートの薬物動態に対する年齢、性別、または人種の影響に関するデータはない。
小児
パミドロネートは、小児への使用は表示されていません。
腎不全
正常およびさまざまな程度の腎障害を持つ癌患者（n=19）において、パミドロネートの薬物動態が調査されました。 各患者にはアレディアとして90 mgを4時間かけて単回投与した。 パミドロネートの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと密接な相関があることが確認された（図1参照）。 腎機能障害患者では、尿中に未変化体で排泄される薬剤の割合が低くなる傾向が認められました。 なお、副作用の発現は、パミドロネートの腎クリアランスの変化とは関係がないことが確認されました。
図1：正常および腎機能障害患者におけるクレアチニンクリアランスの関数としてのパミドロネート腎クリアランス。 線は平均予測線と95%信頼区間。
肝機能不全
骨転移リスクのある男性がん患者で、肝機能正常（n=6）および軽度から中度の肝機能不全（n=7）においてパミドロネートの薬物動態を調査した。 各患者には，アレディアとして90 mgを4時間かけて単回投与した。 その結果、肝機能正常者と肝機能障害者では薬物動態に統計学的に有意な差が認められましたが、臨床的な意義はないと判断されました。 肝機能障害患者では、AUCの平均値（53％）およびCmaxの平均値（29％）が高く、血漿クリアランスの平均値（33％）が低下した。 しかし、パミドロネートは血漿中からの速やかなクリアランスを示した。 薬物レベルは、薬物注入後12時間から36時間までには検出されなくなった。 アレディアは月1回の投与であるため、薬物の蓄積は予想されない。 軽度から中等度の肝機能異常のある患者には、アレディアの投与方法を変更することは推奨されない。 なお、重度の肝機能異常のある患者におけるアレディアの投与は検討されていない。
薬物-薬物相互作用
アレディアとの薬物相互作用に関するヒト薬物動態データは存在しない。
表1: 平均値（SD。 CV%) がん患者におけるパミドロネートの薬物動態パラメータ（各群6名）
| 投与量 （輸液速度） |
最大濃度 （μg/mL） |
投与量の割合 尿中排泄量 |
総クリアランス （mL/min） |
腎クリアランス （mL/min） |
| 30mg （4hr） |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%） |
| 60mg （4時間） |
1.44 （0.57, 39.6%） |
47.4 （47.4, 54.4%） |
88 （56, 63.6%） |
42 （28, 66.7%） |
| 90mg （4時間） |
2.61 （0.74, 28.3%） |
45.3 （25.8, 56.9%） |
103 （37, 35.9） |
44 （16, 36.4％）＜4670＞＜9126＞＜6100＞＜4376＞90mg＜4909＞（24時間）＜4670＞＜4376＞ 1.38＜4909＞（1.97,142.7%）＜4670＞＜4376＞ 47.5＜4909＞（10.2,21.5%）＜4670＞＜4376＞ 101＜4909＞（ 58,57.4%）＜4670＞＜4376＞ 52＜4909＞（42,80.8％） |
ラットに放射性標識パミドロネートを静脈内投与すると、約50～60％が速やかに骨に吸着され、腎臓からゆっくりと体外に排泄されることが確認された。 放射性同位元素標識アレディアを10 mg/kgボーラス注射したラットでは、投与後間もなく約30％の化合物が肝臓に認められ、その後24～48時間かけて骨に再分配されるか腎臓から排泄されることがわかった。 放射性同位元素で標識されたArediaを注射したラットの研究では、化合物は循環から速やかに排出され、主に骨、肝臓、脾臓、歯および気管軟骨に取り込まれることが示された。 放射能は1-4日以内にほとんどの軟部組織から消失し、肝臓と脾臓ではそれぞれ1カ月と3カ月間検出され、投与後6カ月間は骨、気管および歯で高い値を維持した。 骨への取り込みは，骨代謝の高い部位で優先的に行われた。
薬力学
アレディア投与後、血清リン酸値の低下が認められているが、これは骨からのリン酸の放出が減少し、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症で通常抑制されている副甲状腺ホルモン値が正常に戻ることにより腎排泄量が増加するためと推定された。 リン酸塩療法は、血清リン酸塩濃度の低下に対応して、患者の30％に実施された。
尿中カルシウム/クレアチニン比、尿中ヒドロキシプロリン/クレアチニン比は、アレディア投与後減少し、通常、正常値以内またはそれ以下に戻る。 これらの変化は、血清カルシウム値の低下と同様に投与後1週間以内に起こり、吸収抑制の薬理作用と一致する。
悪性腫瘍の高カルシウム血症
過剰な骨吸収をもたらす破骨細胞の過剰活性は、転移性骨疾患および悪性腫瘍の高カルシウム血症の基礎となる病態生理の狂いである。 骨吸収に伴うカルシウムの血中への過剰な放出は、多尿や胃腸障害を引き起こし、脱水や糸球体濾過量の減少を進行させる。 その結果、腎のカルシウム吸収が亢進し、全身性の高カルシウム血症が悪化するサイクルが形成される。 したがって、高カルシウム血症の管理には、過剰な骨吸収の補正および体積不足を補正するための適切な水分投与が不可欠である。
悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症のほとんどは、乳がん、肺または頭頸部の扁平上皮がん、腎細胞がん、および多発性骨髄腫や一部の種類のリンパ腫などの特定の血液悪性腫瘍を有する患者に発現する。 血管作動性腸ペプチド産生腫瘍や胆管がんなど、あまり一般的ではない悪性腫瘍では、代謝性合併症として高カルシウム血症の発生率が高くなります。 体液性高カルシウム血症は、副甲状腺ホルモン関連蛋白などの腫瘍から分泌され全身に回る因子によって破骨細胞が活性化され、骨吸収が促進されるもので、その病態により2つのグループに分けられる。 体液性高カルシウム血症は通常、肺または頭頸部の扁平上皮癌、あるいは腎細胞癌や卵巣癌などの泌尿器科腫瘍で起こる。 これらの患者では、骨転移はないか、あってもごくわずかである。
腫瘍細胞による骨への広範な浸潤はまた、破骨細胞による骨吸収を刺激する局所腫瘍産物による高カルシウム血症を引き起こしうる。 局所介在性高カルシウム血症とよく関連する腫瘍には、乳がんおよび多発性骨髄腫がある。
悪性腫瘍による高カルシウム血症の患者における血清総カルシウム値は、低アルブミン血症を併発していることが多いため、高カルシウム血症の重症度を反映していない可能性がある。 理想的には、高カルシウム血症の診断および経過観察にはイオン化カルシウム値を用いるべきである；しかしながら、多くの臨床状況では、イオン化カルシウム値は一般的ではなく、また迅速に入手できない。 したがって、イオン化カルシウムの測定の代わりに、アルブミン値の違いによる血清総カルシウム値の調整がしばしば用いられる；この種の計算にはいくつかのノモグラムが用いられている（用法・用量の項を参照）。
臨床試験
ある二重盲検臨床試験では、悪性腫瘍による高カルシウム血症の患者52人が登録され、補正血清カルシウム値が12以上であればアレディア30mg、60mgまたは90mgを24時間単回静脈内投与された。投与開始24時間後までに大半の患者（64％）でアルブミン補正血清カルシウム値が低下していた。 アレディア投与開始後2～7日目の平均補正血清カルシウム値は、3用量群すべてにおいてベースラインから有意に低下していた。 その結果、アレディア投与開始後7日目までに、アレディア30mg、60mg、90mg投与患者の40％、61％、100％が血清カルシウム値を正常値に補正していた。 60mg、90mg投与群の多くの患者さん（33％～53％）は、投与14日目においても正常な補正血清カルシウム値、あるいは部分奏効（補正血清カルシウム値がベースラインから15％以上減少）を維持していました。0mg/dLであったがん患者65名を、アレディア60mgを24時間単回点滴静注する群と、エチドロン酸二ナトリウム7.5mg/kgを2時間点滴静注する群のいずれかに3日間ランダム化し、投与した。 8381>
アレディア60mg群およびエチドロネート二ナトリウム群のベースライン補正血清カルシウムの平均値は14.5mg/kgであった。7日目までに、アレディア群では70%、エチドロネート二ナトリウム群では41%が正常値に修正された（P < 0.05）。 部分奏効者（ベースラインからの血清カルシウム低下率15％以上）も含めると、奏効率はアレディア群97％、エチドロネート二ナトリウム群65％であった（P＜3313＞0.01）。 7日目の平均補正血清カルシウムはベースライン値からアレディア群10.4mg/dL、エチドロネート二ナトリウム群11.2mg/dLに減少した。 14日目においても、アレディア群の43％、エチドロネート二ナトリウム群の18％が正常値に補正され、部分奏効が維持されていた。 アレディア群とエチドロネート二ナトリウム群の奏効者では、奏効期間の中央値はそれぞれ7日と5日で同程度でした。 補正血清カルシウムに対する効果の時間経過は、以下の表にまとめられている。
| 時間（hr） | 補正血清カルシウムのベースラインからの平均変化量（mg/dL） | ||
| Aredia® | Etidronate Disodium | P-
投与開始から時間ごとの補正血清カルシウムの変化量値1 |
|
| ベースライン | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 治療群間の比較 | |||
3番目の多施設無作為並行二重盲検試験では、高カルシウム血症のがん患者69名を登録し、アレディア60mgを4または24時間点滴で投与し、食塩水治療群と比較検討しました。 本試験では、生理食塩水24時間投与後の補正血清カルシウム値が12.0mg/dL以上の患者を対象としました。
アレディア60mg4時間静注、アレディア60mg24時間静注、生理食塩水静注のベースライン補正血清カルシウム値の平均値は14.2mg/dL、13.7mg/dL、13.7mg/dLであった。
投与開始後7日目までに、60mg4時間静注、60mg24時間静注、生理食塩水静注でそれぞれ78%、61%、22%の患者が正常値の血清カルシウムを有していた。 投与14日目では、アレディア60mg4時間静注群の39%、アレディア60mg24時間静注群の26%が血清カルシウム値を正常値に補正、または部分奏功を維持した
奏功者の場合、完全奏功期間の中央値は4日、6.
3つの試験すべてにおいて、骨転移の有無にかかわらず、アレディアを投与された患者さんの奏効率はほぼ同じでした。 フロセミドの併用は奏効率に影響を与えなかった。
悪性腫瘍の再発または難治性高カルシウム血症の患者32名に、アレディア60mgを4時間または24時間かけて2コース目を投与した。 このうち、41％が完全奏効、16％が部分奏効を示し、これらの奏効者は再投与7日後に平均補正血清カルシウム値が約3mg/dL低下した。
4番目の多施設無作為二重盲検試験では、高カルシウム血症の癌患者（補正血清カルシウム12.0mg/dL以上）103人にアレディア90mgを2時間点滴静注で投与した。 ベースラインの補正血清カルシウムの平均値は14.0mg/dLであった。 投与前の水分補給は不要であったが、パミドロネートの点滴と同時に、全例に生理食塩水500mL以上の点滴が行われた。 本剤投与後10日目までに、患者の70％が補正血清カルシウム値（＜3313＞10.8mg/dL）を正常に保っていた。
パジェット病
パジェット病（変形性骨炎）は、1つまたは複数の骨を冒す、同時に過剰な骨修復により複雑になる慢性で焦点性の骨破壊領域が特徴の特発性の疾患である。 その結果、骨は厚くなるが弱くなり、応力により骨折したり曲がったりすることがあります。 徴候および症状は、骨の痛み、変形、骨折、脳神経および脊髄神経の閉塞、脊髄および脳幹の圧迫による神経障害、関与する骨への心拍出量の増加、血清アルカリホスファターゼ値の増加（骨形成の増加を反映）および／または尿ヒドロキシプロリン排泄物（骨吸収の増加を反映）である場合があります。
臨床試験
二重盲検試験において、中等度から重度の骨ページェット病患者64名を登録し、アレディアとして5mg、15mg、30mgを4時間単回点滴で連続3日間投与し、合計15mg、45mg、90mgの用量を設定した。
ベースラインの平均血清アルカリフォスファターゼ値は1,409 U/L、983 U/L、1,085 U/L、ベースラインの平均尿ヒドロキシプロリン/クレアチニン比は15mg群、45mg群、90mg群でそれぞれ0.25, 0.19, 0.19, 0.19 となり、また、ベースラインの平均血清アルカリンファターゼ値と尿クレチニン比は、15mg群で1,409 U/L, 45mg群、90mg群で1.19,0,0となった。
血清アルカリホスファターゼ（SAP）及び尿中ヒドロキシプロリン/クレアチニン比（UOHP/C）に対するアレディアの影響をまとめると、以下の表のとおりであった。
SAP及びUOHP/Cの有意な%減少を認めた患者の割合
| SAP | UOHP/C | |||||
| %（％）とする。 減少 | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 45 mg | 90 mg | |
| ≥ 50 | 26 | 60 | 15 | 47 | 72 | |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
血清アルカリフォスファターゼと尿ヒドロキシプロリン/クレアチニン比のベースラインからの最大減少パーセント中央値は、25％であった。 15mg群、45mg群、90mg群では、それぞれ41%、57%、25%、47%、61%であった。 血清アルカリフォスファターゼの奏効（≥50%減少）までの期間の中央値は90mg投与群で約1ヶ月、奏効期間は1～372日であった。
骨痛反応、移動度およびグローバル評価については45mgおよび90mg投与群で治療群間の有意差、ベースラインからの統計的有意差は観察されなかった。
パジェット病患者25名にアレディア90mgを再投与したところ、X線学的病変の改善がみられた。 このうち、44%は治療後に血清アルカリフォスファターゼがベースラインから50%以上減少し、39%は治療後に尿ヒドロキシプロリン/クレアチニン比がベースラインから50%以上減少した。
乳癌の骨溶解性骨転移と多発性骨髄腫の骨溶解病変
骨溶解性骨転移は、多発性骨髄腫または乳癌患者で共通して発生します。 これらのがんは骨指向性として知られる現象を示し、骨に対して並外れた親和性を持つことを意味する。 これらのがんにおける溶骨性骨転移の分布は、付属骨格よりも軸骨格、特に脊椎、骨盤、肋骨に多く見られますが、大腿骨近位部や上腕骨に病変があることもまれではありません。 この分布は赤色骨髄に類似しており、血流が遅いために転移細胞の付着が促進される可能性がある。
これらの骨の変化は、患者に溶骨性骨格破壊の証拠をもたらし、症状の緩和のために放射線療法または麻薬性鎮痛剤（または両方）を必要とする重度の骨痛を引き起こします。 これらの変化はまた、軸索骨格および付属骨格の両方において、病理学的骨折を引き起こす。 椎体の軸性骨格骨折は、重大な神経学的合併症を伴う脊髄圧迫または椎体崩壊につながる可能性がある。 また、高カルシウム血症を引き起こす可能性があります。
臨床試験
二重盲検無作為プラセボ対照試験において、進行性多発性骨髄腫患者392名を登録し、骨格関連事象（SRE）の発生に対するアレディアの影響を判断するために、抗骨髄腫基礎療法に加えて、アレディアまたはプラセボの投与を開始しました。 SRE は、病的骨折、骨に対する放射線療法、骨に対する手術、および脊髄圧迫のエピソードと定義されま した。 患者さんには、Aredia90mgまたはプラセボが毎月4時間点滴静注され、9ヵ月間投与されました。 392名の患者のうち、377名が有効性の評価を受けました（Aredia196名、プラセボ181名）。 SREを発症した患者の割合はアレディア群で有意に少なく（24％ vs 41％、PO.001）、平均骨格病変率（#SRE/年）はアレディア群でプラセボ群より有意に少なかった（平均 1.1 vs 2.1 、P < .02）。 最初のSRE発生までの時間、病的骨折までの時間、骨への放射線照射までの時間は、アレディア群で有意に長かった（それぞれP=.001、.006、0.046）。 さらに、病的骨折（17％ vs 30％、P=.004）、骨への放射線照射（14％ vs 22％、P=.049）が少なかった。
さらに、ベースラインで痛みがあったアレディア患者においては、最終測定時に痛みのスコアがベースラインから減少したが（P=.026）、プラセボ群ではみられなかった。 また、Spitzer QOL（P < .001）およびECOG Performance Status（P < .011）については、プラセボ群ではベースラインからの悪化が認められたが、アレディア群ではベースラインからの有意な悪化は認められなかった*
21ヶ月後においても、骨関連事象が認められた患者の割合はアレディア群ではプラセボ群に比べ有意に少ない（P=0.015）。 また、平均骨格病変率（#SRE/年）はアレディア群1.3 vs プラセボ群2.2（P=.008）、初回SREまでの期間はアレディア群がプラセボ群に比べ有意に長かった（P=.016）。 脊椎の病的骨折はアレディア群では少なかった（16％ vs 27％、P=0.005）。 全患者の生存率は治療群間で差はなかった。
直径1cm以上の溶骨性骨転移を1個以上有する乳がん患者を対象に、アレディア90mgを3～4週ごとに2時間かけて24ヶ月間投与した際の安全性と有効性をプラセボと比較した二重盲検無作為プラセボ対照試験です（試験参加時に抗腫瘍化学療法中の患者とホルモン抗がん療法中の患者を対象）。
化学療法を受けている382名の患者さんが無作為に割り付けられ、185名がArediaに、197名がプラセボに割り付けられました。 ホルモン療法を受けている患者372名が無作為に割り付けられ、Arediaが182名、プラセボが190名であった。 3名を除く全例で有効性の評価が可能であった。 患者は24ヶ月の治療期間または試験から外れるまで追跡された。 追跡期間の中央値は、化学療法を受けた患者で13ヵ月、ホルモン療法を受けた患者で17ヵ月であった。 化学療法を受けた患者の25％、ホルモン療法を受けた患者の37％が24カ月間Arediaを投与されました。 有効性の結果は下表のとおりです。
| 乳癌患者 化学療法を受けた患者 |
乳癌患者 ホルモン療法を受けた患者 |
||||||||||||
| Any SRE | 放射線 | 骨折 | 任意のSRE | 放射線 | 骨折 | ||||||||
| A | P | A | P | A | A P | A | P | P | |||||
| N | 185 | 195 | 185 | 185 | 195 | 182 | 189 | ||||||
| Skeletal Morbidity Rate (#SRE/year) Mean |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0.6 | 1.2 | 2.2 | ||
| P-値 | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | |||||||
| SREを有する患者の割合 | 46% | 65% | 45%36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% | |||
| P-Value | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | |||||||
| SREまでの期間中央値（月） | 13.9 | 7.0 | NR** | 14.9 | 14.2 | 25.8 | 13.3 | 10.9 | 7.4 | NR** | 23.4 | 20.6 | 12.0倍8 |
| P-Value | < .001 | < .001†4670> | .009†4670> | .118 | .016†4670> | .113†4670 | |||||||
| ±骨折および骨への放射線はいくつかの二次エンドポイント中の2項目である． 多数の解析が行われたため、これらの解析の統計的有意性は過大評価されている可能性がある。 **NR = Not Reached。 |
|||||||||||||
骨病変の反応は、ベースライン時および3、6、12カ月目にX線写真で評価された。 完全＋部分奏効率は、化学療法を行ったアレディア患者33％、プラセボ患者18％であった（P=.001）。
疼痛・鎮痛スコア、ECOGパフォーマンスステータス、Spitzer quality of life indexは、ベースライン時および試験期間中に定期的に測定されました。 ベースラインから繰り上げられた最後の測定値までの変化を以下の表に示す。
最終測定時のベースラインからの平均変化量（Δ）
| 乳がん患者 化学療法を受ける |
乳がん患者 ホルモン療法を受ける |
||||||||||||||||||
| アレディア® | プラセボ | A vs P | アレディア® | プラセボ | A vs P | ||||||||||||||
| N | Mean Δ | N | P-.Value* | N | Mean Δ | N | Mean Δ | ||||||||||||
| Pain Score | 175 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1.60 | .007 | ||||||||||
| 鎮痛スコア | 175 | 183 | .009 | 173 | +0.009 | +0.60 | +0.009.009 | 179 | +2.28 | < .001 | |||||||||
| ecog ps | 178 | +0.81 | 186 | .002 | 175 | +0.003 | +1.003 | +0.003 | +0.00395 | 182 | +0.90 | .773 | |||||||
| Spitzer QOL | 177 | -1.76 | 185 | -2.21 | .103 | 173 | -1.0 | -1.0 | -1.086 | 181 | -2.05 | .409 | |||||||
| 疼痛、鎮痛スコア、ECOG PSの減少、Spitzer QOLの増加はベースラインからの改善を示しています。 ※3試験とも副次評価項目である疼痛、QOL、パフォーマンスステータスの解析は、多数の解析が行われたため、統計的有意性は過大評価されている可能性があります。 |
|||||||||||||||||||
Animal Toxicology
ラット及びイヌにおいて、パミドロネートの静脈内投与（ボーラス及び点滴）に腎症が関連している。
犬においてパミドロネートを1、4、24時間、最大7日間にわたり、1から20mg/kg投与した2件の7日間静脈内注入試験が実施された。 最初の試験では，3 mg/kg（1 回の点滴静注におけるヒトの最高推奨用量の 1.7 倍）の 4 時間または 24 時間投与で良好な忍容性を示したが，3 mg/kg を 1 時間および 10 mg/kg 以上の用量で BUN およびクレアチニン濃度の上昇や腎尿細管壊死などの腎所見がみられた． また，2例目の試験において，1 mg/kgを4時間投与したとき，男性1名に軽度の尿細管壊死が認められた。 また，1 mg/kg以上の投与で，複数の動物でBUN値が上昇し，各輸送時間後に腎尿細管拡張及び/又は炎症が認められた。
ラットに2，6及び20 mg/kg，イヌに2，4，6及び20 mg/kgを1時間に1回，週に1回3カ月間投与し，1カ月回復期間を設けた。 ラットでは，6 mg/kg以上で腎毒性が認められ，BUNおよびクレアチニン値の上昇，尿細管変性および壊死が観察された。 これらの所見は，回復期間終了後の20 mg/kgにおいても認められた。 イヌでは，20 mg/kgで罹患・死亡，6 mg/kg以上でBUNおよびクレアチニン値の上昇，4 mg/kg以上で腎尿細管変性という腎臓の所見がみられ，腎毒性も発生した。 腎臓の変化は6 mg/kgで部分的に可逆的であった。 いずれの試験においても、腎臓に悪影響を及ぼさない用量レベルは2 mg/kg（単回点滴静注で1.1 x HRHD）と考えられた
。