高血圧治療のための頸動脈圧受容器電気刺激の根拠
1960年代に行われた臨床研究では、中枢リセットが慢性動脈圧上昇時の交感神経活動抑制を弱める重要なメカニズムだという考え方が覆されました。 この10年間に、薬物療法で血圧を十分にコントロールできない重症高血圧患者の動脈圧を下げる目的で、圧受容器求心性の電気刺激によって頸動脈圧反射を活性化するさまざまな医療機器が設計されました (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a)． これらの初期の研究から得られた知見は，現在の臨床試験に必要な厳密さを欠いていたものの，頸動脈圧反射の長期的な電気刺激が高血圧の重症度を慢性的に抑制する可能性を示唆するものであった。 しかし，これらの有望な知見にもかかわらず，高血圧治療へのこのアプローチは，技術が粗雑で，特に外来筋や神経刺激，痛み，発声障害などの副作用がない状態で，信頼できる持続的な圧反射の活性化と慢性降圧反応を得ることができなかったため，断念された。 さらに，この時期は，高血圧の治療薬としていくつかの新しい降圧剤が臨床家に提供され始めた時期でもあった。 血圧を下げ，高血圧に伴う心血管系の悪影響を軽減する薬理療法の成功が証明されていることを考えると，高血圧治療のために頸動脈圧反射の活性化に対する関心が再び高まっていることは不自然に思われる。 この点に関して、3つの要因が、高血圧治療に頸動脈圧反射活性化を用いる現在の臨床試験を前進させる原動力となった。 第一に，薬物療法が利用可能であるにもかかわらず，十分な血圧コントロールを達成している患者の割合は，依然として受け入れがたいほど低い（Chobanianら，2003；Calhounら，2008）。 十分な血圧コントロールができないのは、適切な薬物療法が行われていないことと、患者のコンプライアンスが低いことが大きな原因であるが、中には、最適な薬物療法を行ってもなお血圧がコントロールできない患者もいる。 これらの患者は抵抗性高血圧である（Chobanianら, 2003; Kaplan, 2005; Calhounら, 2008）。 異なる定義が用いられてきたが、最近の米国心臓協会の声明では、抵抗性高血圧を次のように定義している。 「異なる薬効の降圧剤を3種類同時に使用しているにもかかわらず、目標値以上の血圧が維持されている状態」。 “理想的には、3剤のうち1剤は利尿剤であり、すべての剤が最適な投与量で処方されるべきである（Calhounら、2008）”。 抵抗性高血圧の真の有病率は不明ですが、決して珍しいことではありません。 スペインの外来血圧モニタリングレジストリの治療を受けている高血圧患者の大規模コホート（68045人）の最近の研究では、「白衣効果」を持つ被験者を排除した後、患者の〜8％が真の抵抗性高血圧と分類された（De la Sierra et al.、2011）。 これは、米国における抵抗性高血圧の有病率9％という現在の最良推定値と比較している（Persell、2011年）。
次に、抵抗性高血圧の治療に対する圧反射活性化療法（BAT）の有効性と安全性を評価する現在の臨床試験は、圧反射活性化のための最新のデバイス技術の開発なしには不可能であっただろう。 以前、より詳細にレビューしたように（Lohmeierら、2005a）、この最新の技術は、頸動脈圧反射の電気刺激を用いた初期の臨床試験で遭遇した技術的限界を克服している。 レオスシステム（CVRx社）による圧反射の活性化のための現在のアプローチでは、刺激電極は、初期のいくつかの研究のように頸動脈洞神経の周りではなく、各頸動脈洞の周りの血管周囲の空間に移植される。 このため、頸動脈洞神経を損傷する可能性はなく、圧受容器線維とともに頸動脈洞神経に存在する頸動脈体化学受容性求心性神経を活性化する可能性は本質的に排除される。 交感神経活性と呼吸数を増加させることにより、化学受容体求心性神経の活性化は、圧反射活性化の治療効果を制限し、圧反射反応の解釈を混乱させることが予想される。 さらに、初期の研究で報告された外来神経や筋肉への刺激に関する問題は、電極設計の技術的進歩により、頸動脈圧受容器に局所的な刺激を与えることができるようになったため解決された。 初期の研究におけるもう一つの限界は、電極への電流供給が内部で固定されているか、外部制御が信頼できないため、圧反射活性化のレベルと特性の一貫した個別制御を達成できないことであった。 現在のレオスシステムでは、内部に埋め込むことができる小型のパルスジェネレーターは、高周波制御によって外部から完全にプログラムすることができます。 これにより、一日を通して電流を制御することができ、圧反射の活性化パターンを昼夜問わずカスタマイズすることが可能となりました。 さらに、レオスシステムの望ましい特徴は、血圧応答が用量依存的であり、容易に制御可能であることである。 最後に、インプラントの性質上、このデバイスを用いた降圧療法は患者のコンプライアンスを保証するものである。 20世紀末までは、主に急性期の研究に基づくドグマとして、圧反射は一般的な動脈圧レベルに完全にリセットされるため、長期的な動脈圧のコントロールには重要でないという考え方がありました（Cowley, 1992）。 しかし、今世紀に入ると、このパラダイムを覆すような多くの実験的観察が、慢性的に計装された動物で行われるようになった。 最も重要なことは、これらの研究により、高血圧の実験モデルにおいて、圧反射を介した持続的な腎交感神経活性（RSNA）の抑制とそれに伴う腎排泄機能の増大が示されたことである（Carrollら、1984；Lohmeierら、2000、2005c；Barrettら、2005；Malpas、2010）。 後述するように、神経を介したこのような持続的な腎排泄機能の増加は、圧反射の自然な活性化が高血圧の重症度を減じる長期的な代償機構であるという仮説と一致する。 最後に、BATの問題により深く関連しているが、Rheosシステムを用いたいくつかの前臨床研究では、圧反射の長期的な活性化において、動脈圧が印象的に長期的に低下することが示されている（Lohmeierら、2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010）。 最近の臨床試験の結果と、臨床試験に先行して行われ、臨床試験中に拡大された実験的研究の結果を以下に説明する。 実験的研究は、圧反射活性化による慢性的な血圧低下効果だけでなく、中枢性交感神経流出抑制に対する心血管系の反応一般を媒介する基本的なメカニズムを理解する上で、特に重要なものである。 さらに，これらの研究は，BATによる最適な血圧反応が得られる条件を解明することにより，BATの恩恵を受ける可能性が最も高い抵抗性高血圧患者を特定するために有用である
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