概要：膵管腺癌（PDAC）は死亡率の高い疾患であり、診断時にはほとんどが不治の病である。 診断から5年後に生存している患者はわずか7％程度である。 このような予後不良の主な原因は、診断時期が遅いこと、進行が早く、有効な治療法がほとんどないことです。 PDACを発症するリスクの高い患者を特定し、予防と早期発見の手段を講じることが極めて重要である。 PDAC症例の約10％から15％は、遺伝性または家族性の基盤を持っている。 PDAC症例の大部分において、主な原因遺伝子は同定されていないが、いくつかの既知の生殖細胞突然変異がこの癌のリスク上昇に関係していることが示されている。 第一度近親者に2人以上の膵臓癌患者が存在し、生殖細胞変異がない場合、家族性膵臓癌と定義され、PDACの4％から10％を占めている。 PDAC患者における生殖細胞遺伝子検査の有用性を支持するエビデンスが増えていることから、米国臨床腫瘍学会と米国国立包括癌ネットワークは最近、膵臓癌患者に対する遺伝子検査に関する推奨事項を含むガイドラインを更新した。 しかし、調査やスクリーニングを行うべき患者群や個人について、一般的なコンセンサスは得られていない。 我々は実証的な症例を提示し、遺伝性および家族性PDACに関する利用可能なデータを検討する。
はじめに
膵管腺癌（PDAC）は主要癌の中で最も予後が悪いものの一つである。 2020年、米国では肺がん、大腸がんに次ぐがん死亡原因の第3位となり、男女合わせて47,050人が死亡すると予測されている（表1）1
膵臓がんの平均生涯リスクは約65分の1（1.5%）で、5年生存率は7%2 男女ともほぼ同じですが、アフリカ系アメリカ人は他の人種より高い発症率3となっています。 高齢はPDAC発症の主な危険因子の一つであり、診断時年齢の中央値は71歳です4。 PDAC発症の可能性に影響を与える家族歴とは別に、その他の危険因子として、タバコやアルコールの乱用、慢性膵炎、食事要因、肥満、2型糖尿病が挙げられる。
PDAC患者の第一度近親者は、本疾患の発症リスクが少なくとも2倍上昇する。 9-11 PDAC症例のほぼ10％から15％において、遺伝性の癌素因症候群が関与している可能性がある。 PDACと関連する遺伝性症候群には、Peutz-Jeghers症候群12、遺伝性膵炎13-16、家族性非定型多発性黒色腫17、18、遺伝性乳癌-卵巣癌19-22、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（Lynch）症候群23、24がある（表2）。 しかし、PDACの家族性集積を示す残りの85％から90％の症例では、そのような定義された遺伝性がん素因の要素がない25。既知の遺伝性がん遺伝症候群との関連なしに第一度近親者の輪の中に2人以上の膵臓がん患者がいる場合を家族性膵臓がんと定義し、その割合はPDACの4％から10％とされている。 26
症例
白人男性（74歳）は，以前に患った悪性黒色腫の監視画像陽電子放射断層撮影（PET）検査中に，偶然に膵臓の腫瘤を発見された。 PET検査では，膵尾部に2.6cm×1.8cmの低減衰の微妙な領域に対応する疑わしい取り込みを検出し，標準化取り込み値は7.5であった（図1）。 腹部CT検査では、膵体部遠位/尾部に3.4cm×2.5cmの低輝度腫瘤が認められました（図2）。 上部内視鏡検査と超音波内視鏡生検により、浸潤性PDACと診断された。 家族歴は重要で、父親と父方の祖父がともに70歳前後でPDACの診断を受け、死亡していた。 遺伝カウンセリングの受診と生殖細胞系列多遺伝子遺伝性膵臓癌パネル検査により、解析した遺伝子に病原性のある配列変異や欠失・重複は認められなかった。
病歴は，3年前に右下肢の悪性黒色腫と診断され，治癒目的で治療されたことが重要であった。 Breslowの深達度1.45mm，ClarkのレベルIV，潰瘍性の表在拡大を有していた。 当初は広範な局所切除とセンチネルリンパ節処置が行われ，1個のリンパ節が陽性で，被膜外進展を認めなかった。 さらに根治的な表層鼡径部郭清術を行ったが，メラノーマの続発は認められなかった。
新たに局所進行PDACと診断された患者には、ネオアジュバントFOLFIRINOX化学療法レジメンを6サイクル行い、画像検査で膵塊を3.4cm x 2.5cm から 1.5cm x 1.2cm に縮小した(図3)。 膵体部／膵尾部部分切除術と脾臓摘出術を行い、成功した。 病理検査では、近位縁に低悪性度の管内乳頭状粘液性腫瘍と関連して生じた2.4cm（pT2）の浸潤性中分化型PDACが残存していることが判明した。 周囲に浸潤を認めたが、リンパ管侵襲や切除した14個のリンパ節に浸潤はなかった（pN0）。 切除断端はすべて陰性であった（R0切除）（図4，5，6）。 脾臓は診断上異常なし。 DNAミスマッチ修復蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）の免疫染色では，4抗原とも核染色が保たれていた。 腫瘍組織の次世代シーケンサーの結果、マイクロサテライト安定型腫瘍であり、腫瘍の変異負荷はメガベースあたり3変異であった。 ゲノム所見ではCDKN2A/Bの消失とKRAS-Q61H、SGK1-K138fs13、SMAD4-P18fs17、TP53-R273Hの存在が示され、報告できる治療法や臨床試験の選択肢はなかった
考察
ほとんどの場合、遺伝性PDACの遺伝子基盤はよく理解されていない。 いくつかの大規模な疫学研究により、膵臓癌の家族歴があると発症リスクが高まるという事実が立証されている。 しかし、膵臓癌の家族歴のある患者の80％には同定可能な遺伝的原因がない。27 ある前向き登録研究によると、PDACの第一度近親者が1人いると発症リスクは最大で2〜5倍、第一度近親者が2人いるとリスクは6.4倍に増加することが明らかになった10。 1711>
ポイツ-ジェガーズ症候群は、消化管の過誤腫性ポリープ、唇、頬粘膜、指の色素斑、膵臓癌を含む消化器癌のリスク上昇を特徴とする常染色体優性遺伝の疾患である。 STK11/LKB1遺伝子の生殖細胞変異は、PDACのリスクが132倍も増加するPeutz-Jeghers症候群に起因しています。 STK11/LKB1の不活性化は、ホモ接合体欠失またはヘテロ接合体欠損と結合した体細胞配列変異により、散発性膵臓癌症例の4～6％で証明されており、これは散発性および遺伝性のPDACの両方の発癌における原因的役割の可能性を示す。 発症は早く、通常は小児期に発症する。 急性膵炎の再発で始まることが多く、臨床表現型は他の病因の膵炎とあまり変わらない。 長期にわたる炎症は、発癌の素因となる腫瘍促進環境を形成する。 家族性膵炎には、PRSS1、SPINK1、CFTRなどいくつかの遺伝子が関与していると言われています。 PDACの発症リスクの増加は26倍から87倍と推定されている。15,16,29,30
家族性悪性黒色腫症候群（メラノーマ・膵臓がん症候群または家族性非定型多発奇形黒色腫症候群としても知られる）は、皮膚の悪性黒色腫と複数の非定型前駆病変が家族性に発生することが特徴の常染色体優性遺伝の疾患である。 このような家系の少なくとも4分の1でp16（CDKN2A）遺伝子の生殖細胞変異が報告されており、膵臓癌と関連している。31 家族性膵臓癌の基準を満たす患者521人の分析では、2.5％がCDKN2Aの生殖細胞変異を有しており、膵臓癌とメラノーマの家族歴を有する患者では、7.8％がCDKN2Aを有していた32。 家族性悪性黒色腫症候群は膵臓癌のリスクが20～47倍上昇する18。この症候群の患者は一般集団と比較して膵臓癌の発症が早い33
リンチ症候群はDNAミスマッチ修復遺伝子MLH1、MSH2、MSH6、PMS2の変異による大腸癌の遺伝的原因である。 この疾患には，膵臓癌を含む多くの大腸外腫瘍が関連している。 生殖細胞系のミスマッチ修復遺伝子に変異があると、DNA複製の際に生じるエラーが修復されなくなり、これらのエラーはマイクロサテライトを短くしたり長くしたりして、体細胞上に残存させることになる。 これらは体細胞腫瘍の組織サンプルで検査することができる。 マイクロサテライト不安定性はまた、生存の予後因子でもある。 リンチ症候群の患者さんにおける膵臓がんの累積リスクは約3.7％である。 リンチ症候群の患者さんに発生した膵臓腫瘍は、しばしば特徴的な髄鞘の外観と顕著なリンパ球浸潤を呈します。 36,37
遺伝性乳がん・卵巣がん症候群は、膵臓の過剰発生が報告されている別の遺伝的症候群を代表するものである。 BRCA1/2変異を持つ家系では、膵臓癌のリスクは2～6倍に増加し、発症年齢は一般集団の平均より若い。 21,38,39
家族性膵臓癌は、少なくとも2名の第一度近親者に膵臓癌があり、上記のいずれの遺伝的癌症候群とも関連なく発生すると定義されている。 この症候群は特定のメンデル遺伝パターンに従っているようには見えませんが、この患者集団の理解を深めるための研究が行われています。 PDACに関連する遺伝性/家族性症候群を表2に示す。
一般集団におけるPDACの発生率は低く、生涯リスクは1.5％であるため、スクリーニングは実施不可能である。 しかし、高リスク者、特にPDACのリスクが5～10倍以上上昇する者については、スクリーニングを考慮すべきである。 このシナリオには、PDACのリスク上昇に関連する遺伝性症候群や家族性膵臓癌の家系のメンバーが含まれる。 スクリーニングの目的は、前駆病変または早期がんを発見することである。 PDACを早期に発見することは、5年生存率31.5％に達する限局性がん患者の割合の少なさが示すように、生存率の向上に不可欠となりうる。 さらに、最近のデータでは、いくつかの特定の生殖細胞突然変異（主に相同修復に関連する）が治療標的となり、個別化治療の指針となり得ることが示唆されています。 1711>
症例の結果
この患者は根治を目指した治療が成功し、現在、がんの兆候はない。 膵臓癌と悪性黒色腫の既往があり，膵臓癌の強い家族歴（第一度近親者1名（父），第二度近親者1名（父方の祖父））があることから，彼と彼の家族は将来の癌のリスクが高いが，そのリスクの増加はまだよく定義されていない。 彼の現在の臨床症状は、上記の遺伝性がん症候群のいずれとも一致しない。 生殖細胞系列の多遺伝子遺伝性膵臓がんパネル検査で臨床的に重要な変異がないにもかかわらず、彼の家族には垂直遺伝性膵臓がん感受性の家族形態があるようである。 このような症例には、現在利用可能な技術では検出できない遺伝子の変化や、まだ検査が行われていない全く別の、まだ発見されていない癌リスク遺伝子が関与している可能性があります。 変異が検出されなかったため、別の癌を発症するリスクは、ほとんど患者の病歴と家族歴に基づいて評価されることになります。 この患者さんには、家族に新たながんが発生した場合、他の検査が適切かどうかを評価するために、私たちに通知するよう依頼しました。 本人とその家族には、サーベイランスの選択肢を検討し、スクリーニング、早期発見、予防の臨床試験に参加することも勧めた。
結論
PDACの診断を受けた患者は、PDACのリスク上昇と関連していると知られている遺伝性症候群の評価を受けるべきである。 同様に、PDACの家族歴がある人（彼ら自身がまだがんに冒されているかどうかにかかわらず）、家族性膵臓がんの基準を満たす人、または彼らの家族の同じ側に膵臓がんの診断が3つ以上ある人は、膵臓がんのリスクが高く、膵臓がんのリスク上昇と関連する他の遺伝子症候群の基準を満たしている人たちと同様に遺伝子検査の候補であるべきである。 このような遺伝子検査は、遺伝カウンセラーの助けを借りて、がんの家族歴の包括的なレビューを含むことが望ましい。 がん感受性のための生殖細胞系列遺伝子検査は、家族歴に異常がない場合でも、膵臓がんの診断を受けた個人と話し合うことができる。 家族歴が家族性PDACおよび/または膵臓癌に対する遺伝的感受性の基準を満たす個人と、膵臓癌スクリーニングの利点と限界について話し合うべきである。
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