遺伝性トランスサイレチン アミロイドーシスの概要

遺伝性アミロイドーシス・トランスサイレチン（ATTRv；vは「変種」の意）アミロイドーシスは、トランスサイレチン（TTR）遺伝子の変異によって起こり、常染色体優性遺伝性の衰弱・進行性の、放置すると致死性の多臓器障害である。 この疾患の有病率は、流行国と非流行国の間で大きく異なり、世界の有病率は10,186人（範囲5526～38,468）と推定されています。

このレビューの主目的は、病因から臨床症状、診断、それによる患者の監視と治療、および前兆検査から保因者の管理までのATTRvアミロイド症に関する概観を提供することです。

タンパク質から病態まで

TTRは血漿および脳脊髄液中のチロキシン（T4）のバックアップキャリアーの役割を持つホモ4量体タンパク質で、レチノール結合タンパク質と会合することによって、ビタミンAの輸送も媒介する。 20アミノ酸のシグナルペプチドが切断されてできた単量体は、127アミノ酸が8つの逆平行なβシートに配列している；従来、アミノ酸番号は成熟タンパク質を指していた。 ホモ4量体には2つのT4結合部位があり、T4との結合はその構造安定性に寄与している。 変異型および野生型TTRは、様々な組織や臓器において、偏光顕微鏡下でアップルグリーンの複屈折によって識別されるβシート線維性タンパク質の束や、電子顕微鏡で直径10-12nmの硬い非分岐線維によって形成される細胞外アミロイド沈着を生じることがある。 ATTRvアミロイドーシスの病因モデルは、アミロイド形成性変異（通常はミスセンス変異）がネイティブTTRを不安定にし、4量体の解離を促し、アミロイド線維に自己集合する部分的にアンフォールドした種にすることを示している。 130以上の変異が同定されているが、その大半は病原性である。少数派の非アミロイド原性変異は、病原性変異との複合ヘテロ接合で保護される。 ATTRvでは、アミロイドの沈着は体性・自律性の末梢神経系（PNS）および心臓に多く見られるが、腎臓、眼、レプトメニュー血管、関節および靭帯にも及ぶことがある。 この組織特異性は、グリコサミノグリカンなどの内因性因子や化学的・物理的環境がアミロイドの沈着を促進する可能性があるため、解明されていない。 ATTRアミロイドーシスは、野生型単量体のアミロイド形成能のために、非遺伝性（ATTRwt）疾患でもあり、主に高齢男性の心筋症として発現する。 野生型TTRの部分的なミスフォールディングは、局所的な化学・物理的要因によって促進される可能性がある。 ATTRアミロイドーシスの別の病態モデルには、トリプシンやプラスミンによる機械的酵素的切断と、特に心筋症に関連すると思われる流体の流れによるせん断応力などの生体機械的な力が含まれています。

アミロイド形成経路の不均一性は、ATTRwtおよび遅発性ATTRvの大部分ではC末端断片（A型線維）、早発性V30M ATTRvアミロイドーシスでは完全長単量体（B型線維）が形成するアミロイド線維の異なる生化学組成を説明するかもしれない。 このような組成の違いは、遺伝子型と表現型の相関に寄与し、B型線維により高い親和性を持つコンゴレッドによる組織生検の染色やアミロイドイメージングの非侵襲的技術などの診断手順の感度に影響を与える。 中枢神経系では，非線維性オリゴマーやプロトフィブリルによる神経毒性に起因する可能性が高い。 拡散性のオリゴマーは、細胞膜の脂質ラフトに結合し、電位依存性カルシウムチャネルを介してカルシウムの流入を引き起こし、Advanced glycation end productsの受容体に結合して、MAPキナーゼシグナルを妨害し、小胞体ストレスやアポトーシスを誘導する可能性がある。 生体試料では、アミロイドの沈着は内尿素血管に多く、沈着と軸索の喪失は筋膜間および筋膜内で非対称な分布を示す。 内皮の超微細構造変化は、血液-神経障壁の破壊を伴う微小血管症を示し、循環TTRが内膜腔に侵入することを可能にすると考えられる。 早期発症のATTR-V30Mでは、小線維の減少が顕著であり、アミロイド線維に隣接する非髄鞘細胞が歪んで萎縮していることから、アミロイド線維が細胞膜に直接作用していることが示唆されている。 ATTR-V30Mでは、アミロイド沈着が少なく、有髄大繊維の浸潤はむしろ神経毒性オリゴマーが原因である可能性がある。 中枢神経系（体性、自律神経系）および心臓が最も影響を受ける部位である。 そのため、末梢感覚運動神経障害、自律神経失調症、心筋症が、しばしば複合して起こるのが一般的な表現型である。

臨床的異質性は、遺伝子変異の違いによって部分的にしか説明できない。 世界で最も頻度の高い変異であるV30Mは、早期発症（ポルトガルやブラジルの流行地では平均発症年齢33歳、イタリアなど他の地域でも時々見られる）か、遅発性（スウェーデンでは平均発症年齢60歳、多くの日本人症例、イタリアなど非流行国）であるが、その理由はまだ不明である。

早期発症のV30M ATTRvは、神経障害性疼痛、他の陽性感覚症状、遠位四肢のアルゴ熱感覚喪失を伴う小繊維神経障害によって特徴付けられ、後に触覚、深部感覚喪失と運動障害が明らかになり、長さに依存した遠位から近位の進行である … 自律神経症状は、勃起不全、起立性低血圧、発汗減少、目や口の渇き、瞳孔の変化、膀胱異常、消化管運動障害-早期満腹感、胃拡張、再発性の吐き気や嘔吐、下痢、食欲不振などからなり、一般的かつ関連性の高い症状である。 胃腸の機能不全は、アミロイドの直接浸潤にも関連しており、すべてのATTRv型に頻繁に見られる体重減少に関与している可能性があります。 心臓への影響は主に不整脈、束ブロック、房室ブロック、まれに洞房ブロックによって特徴付けられ、しばしばペースメーカーの装着を必要とします。

遅発性V30M ATTRvは異なる臨床像を示す：神経障害は初期から大小の線維を侵し、すべてのモダリティの感覚喪失、初期の筋力低下、遠位部位からの脱力を伴う． 自律神経の関与は、しばしば微妙で、調査しなければ発見されない。 心機能障害は、駆出率が維持された肥大型浸潤性心筋症で、重篤で進行性の場合がある。 発症が遅く、年齢に依存するため、家族歴は否定的であることが多い。

疾患の経過は、平均7-10年後に治療しない場合は致死的であり、遅発型ではより急速である。 この2つの型の違いは、アミロイドの沈着の型の違いによって説明できると思われる。早期発症のV30M（B型）では、完全長のTTRが規則的に配列したフィブリルを形成し、高いコンゴ・レッド親和性を示し、遅発性V30M（A型）では完全長と切断したTTR断片の混合物で、フィブリルが規則的に配列し、低いコンゴ・レッド親和性を示す。

イタリアを含む非流行国では、他の多くの変異が存在し、いくつかの変異（例えば、E89Q、F64L）は、発症年齢など遅発性V30M型と類似点を持ち、頻度も高い。 T49AとE89Qは進行が早く、F64Lは比較的進行が遅く、I68Lは主に心臓病である。

数名の患者は、横手靭帯へのアミロイド沈着に関連した両手根管症候群の臨床および/または電気生理学的特徴を示し、時には数年先にポリヌレパシーの発症を認めた。 非典型的な表現型としては、感覚運動失調を伴う大繊維神経障害、運動障害優位、脳神経の早期侵襲を伴う非長さ依存性パターン、上肢優位などがある。 進行性の神経障害は、未治療の場合、当初は歩行能力を保持していても、歩行に介助が必要となり（FAPステージ2）、後に歩行能力を失う（FAPステージ3、椅子生活/寝たきり）ことになる。

腎症は、まれに蛋白尿、腎不全、再発性尿路感染症を起こす。 眼病変は網膜上皮によるTTR産生に関連した眼内アミロイド沈着が特徴で、硝子体混濁、緑内障、網膜アミロイド血管症を引き起こす。 例外的な眼球-中耳炎の病型に特異的に関連する突然変異はほとんどない。 TTRは脈絡叢で産生され、アミロイド沈着はレプト髄膜血管から始まり、血管に沿って求心的に脳実質を侵し、発作、出血性脳卒中、局所神経症状、痴呆、運動失調、水頭症、シデロシス、石灰化、レプト髄膜増強で明らかになる珍しいレプト髄膜変異の基盤となっています …。

神経障害から診断まで

ATTRvのほとんどの症例で、神経系への浸潤が主訴となる。 神経障害患者を評価する際の臨床医の主な課題は、早期診断のために、いつATTRvを疑うかである。 ATTRvアミロイドーシスが非流行している地域では、診断が3～4年遅れることがあります。 近年、革新的な疾患修飾療法が利用できるようになったため、早期診断の重要性は非常に高まっています（「現在の治療法と新しい治療法」の項を参照）。 図1

ATTRv神経障害は、末梢神経障害に対するスクリーニング検査では、小神経線維の優先的な関与は認められなかった

一方、遅発性ATTRv表現型（V30Mおよび非V30Mの大部分）では、病理学的証拠から、大繊維の障害が通常小繊維に勝るにもかかわらず、すべてのタイプの神経線維の早期浸潤が証明される。 このような場合、代替診断が検討されるかもしれないが、ATTRvアミロイドーシスの遺伝子検査を遅らせるべきではない。

別のシナリオは、臨床医にとってより困難で、非流行地域でより一般的であるが、感覚または感覚-運動長依存性軸索ポリニューロパチを呈する遅発性表現型の散発性患者を含む。

このような場合、電気生理学的な特徴は、代謝異常（例：糖尿病）、毒性、栄養、腫瘍随伴性、感染症、遅発性シャルコー・マリー・トゥース病などの他の神経障害に類似している可能性があります。 ATTRvアミロイドーシスに糖尿病などの併存疾患がある場合でも、末梢神経障害の検査室スクリーニング検査は必要である。 早発型では平均5.6年でFAP-1からFAP-2へ、4.8年でFAP-2からFAP-3へ病期が移行する。 後期発症型ではさらに進行が早く、FAP-1からFAP-2への移行に2〜4年、FAP-2からFAP-3への移行に2〜3年を要します。 これは、ATTRv患者において、脱髄の範囲内で神経伝導の遅れを見つけることができる可能性からきています。 実際、 ATTRv 神経障害では脱髄が起こり、 ミエリンの変化は通常 TTR 沈着物と密接に接触しています。 重要なことは、 ATTRvの早期および後期発症者において、末梢神経にアミロイド沈着が検出される機会は、疾患期間と関連しているようであり、したがって、疾患後期では、腓骨神経所見は通常、頻繁にアミロイド沈着、顕著な軸索喪失およびミエリン異常を明らかにする … また、皮膚生検では、病気の初期には神経線維の喪失が見られるが、より進行した ATTRv アミロイドーシスに関しては、アミロイドの沈着はないか、あってもわずかである。

したがって、通常より進行した病期の ATTRv 患者は、CIDP と間違えられることがあるが、電気生理学的所見を慎重に読むと、遅い神経伝導速度は、軸索喪失、したがって複筋活動電位の激しい減少との関連があることがわかる。 治療（例：免疫グロブリン）に反応しない場合は、ATTRvの疑いがさらに強まる可能性がある。 アミロイド軽鎖（AL）アミロイドーシスやPOEMS症候群は、軸索と脱髄の特徴の共存や、多系統（例えばALアミロイドーシスでは心臓）の関与について、ATTRv神経障害と臨床的・電気生理学的類似性を示しています。 ATTRvアミロイドーシスには、意義不明のパラプロテイン血症が併存している場合があるので、形質細胞異 常を除外するために血液学的評価が必要である。 さらに、99mTc-DPD、99mTc-HMDP、99mTc-PYP などの骨伝導物質の心臓への取り込みを検出するシンチグラフィーは、モノクローナル免疫グロブリン軽鎖と TTR 関連心アミロイドーシスとの鑑別に有用であると考えられる。 特定の変異（例：Phe64Leu）に対する感度が低い可能性を考慮する必要がある． 一方、多くの研究でVEGF値がPOEMS症候群とアミロイドーシスの鑑別に有用であることが確認されている。

診断後

一旦ATTRvアミロイドーシスと診断された後は、追加検査により臓器障害の程度と重症度を評価する必要がある。 しかし，これらの臨床尺度は疾患全体の状態を示す一般的な指標に過ぎず，短期間での疾患の進行を追跡する感度は高くない。 そこで、多発性神経障害のすべての側面をより良く評価するために、臨床試験では、治療効果をより良く検出できる神経障害スコア（NIS）をベースとした指標をテストしています。 2013年に発表された試験では、臨床評価と7つの電気生理学的検査を組み合わせたNIS + 7が、神経障害性障害の特徴をより明確にし、定量化するために使用されました。 アルニラム社とイオニス社が実施した最近の試験では、2種類の改良型NIS + 7（mNIS+7）が使用されました。 mNIS + 7アルニラム社とmNIS + 7イオニス社は、hATTRアミロイドーシスの臨床試験における疾患障害と進行を評価するために特別に設計され、全身の感覚異常、神経伝導異常、自律神経機能などをよりよく定量化することができます。

その他の有用な臨床尺度としては、自律神経症状の評価にComposite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) questionnaireとCompound Autonomic Dysfunction Test (CADT) questionnaire、日常生活動作の評価にRasch built Overall Disability Scale (R-ODS) surveyが挙げられます。 シャルコー・マリー・トゥース神経障害スケール（CMTNS）およびその臨床コンポーネントであるCMT Examination Score（CMTES）：神経障害の進行のモニタリング、Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) questionnaire：生活の質の評価、6分間歩行試験、10分間歩行試験、握力試験（ダイナモ）：特定の運動機能評価、……。

従来の神経伝導検査は、末梢神経障害の進展と重症度をモニターするために行われます。 小繊維ニューロパチーの診断には、皮膚生検が依然としてゴールドスタンダードであるが、電気化学的皮膚コンダクタンスによる腹部運動機能の評価、心拍変動の測定、起立性低血圧のテストは、すべて自律神経障害を調べるのに有用である。 ATTRvアミロイドーシスにおける心臓の検査は、主に浸潤性（肥大性）心筋症の可能性と、とりわけ、突然死のリスクを減らすために予防的ペースメーカーの埋め込みが必要となるような、重大な伝導障害の可能性を検出することが目的である。 心臓の評価に有用な検査としては、心エコー図、24時間ホルターモニター、心エコー図（ストレインイメージング併用）、心臓磁気共鳴画像（MRI）、心臓内電気生理学的検査があるが、常に利用できるとは限らないが、必要な場合には有用である。

心臓の血清バイオマーカー、特に脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはそのN末端プロホルモン（NT-proBNP）および心臓トロポニン（TまたはI）は、アミロイド心筋症に有用で予後価値を有している . NT-proBNP血漿レベルは、心アミロイド浸潤の初期段階でも異常であり、左心室質量（心臓MRIで評価）および後期ガドリニウム増強と相関しており、心アミロイドーシス重症度の指標としての有用性が示唆されています ………このことは、心アミロイド心筋症におけるNT-proBNP血漿レベルおよび心筋トロポニンの有用性を示すものです。 さらに、トロポニンの高値は、最も重症の型または進行した病期で観察される。

遺伝子診断が確認されたら、眼科評価も実施する必要がある。 眼症状がある場合、眼科的評価の頻度は眼病変の重症度によって異なり、視力と眼圧の測定、シルマーテスト、眼底検査、細隙灯検査が含まれる。

腎臓評価も重要で、通常は血清クレアチニン、蛋白尿、微量アルブミン尿、推定糸球体ろ過率（eGFR）の測定に基づいている。

最後に、低アルブミン血症の影響を補正した修正版肥満度指数（mBMI）は、栄養状態の指標となる。これは、hATTR患者における消化器症状および吸収不良の期間と重症度にある程度影響される …

From pre-symptomatic testing to carrier

晩発性遺伝性疾患の症候性遺伝子検査（PST）のプロトコルは、ATTRvのリスクを持つ個人の遺伝子検査と管理に関するものを含め、何年も前から利用可能である。 ATTRv患者の親族は全員、家族性突然変異の保因者の可能性があると考え、遺伝子検査を受ける意思がある場合は、専門家による集学的チームに誘導する必要がある。 このプロセス全体には、遺伝カウンセリング、分子結果の正確な解釈、疾患特異的な管理およびフォローアップに精通したチームが関与すべきである。

成人患者の親族は全員ATTRv検査を受けることができるが、PSTの潜在的利益は子供より兄弟姉妹の方が大きい。 実際、兄弟姉妹、特に疾患発症予測年齢（PADO）に近い兄弟姉妹は、近い将来に臨床疾患を発症するリスクが高く、最優先事項に値する

検査を受けることを希望するすべての成人リスクのある個人には、情報に基づいた自発的決定をするために最新の関連情報を提供するべきである。 検査前カウンセリングには、検査プロセス全体に関する情報だけでなく、検査後のフォローアップに関する情報も含めるべきである。

一般に、検査前カウンセリングセッションから検査を受けるかどうかの決定までに最低1ヶ月の間隔を置くことは、本人が十分な情報を得て自主的に決定するために、習慣的に推奨されていることである。

PST結果の開示は、血液サンプル採取からできれば4週間以内に行われるべきである。 しかし、検査者は、結果を受け取るまでにもっと時間をかけるか、あるいは結果をまったく受け取らないかの選択権を持っているべきである。

遺伝子解析が陽性であった場合、多職種からなるチームは、検査前に既に議論されていた、家族変異と本人の実年齢に基づいた適切なフォローアッププログラムを対象者に適用する必要がある。 実際、ここ数年、ATTRvの治療シナリオは、この病気を治療できる新薬の登場により劇的に変化している。 すべての治療法は初期段階で最大の効果を発揮するため、検査結果が陽性であった場合の心理的な影響によるリスクと、治療を受けられる可能性が釣り合う、またはそれを上回るため、PSTへの要望が大きく高まっています。 実際、現在では、臨床医は、検査結果が陽性であっても、軽微ではあるが臨床的に意味のある病徴が検出されれば、すぐに治療を開始できるよう、綿密なモニタリングを行うことができる。 PSTプロトコルは、新薬の発見に応じて柔軟に対応できるよう、定期的に更新される必要があります。 無症状から疾患の最初の徴候の出現に至るまでの新たな早期バイオマーカーを特定する試みは、現在、研究中である。

現在の治療法と新しい治療法

分子的な発症メカニズムの解明と薬理技術の進歩により、ATTRvアミロイドーシスは予想外の治療革命を遂げた。 最近まで、ATTRvの治療には薬物療法、症状緩和、同所肝移植が唯一の選択肢であり、早期発症のV30M患者において最も良好な結果が得られていた。

TTR stabilizer

Tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) は、18ヶ月の二重盲検プラセボ対照試験とその後のオープンラベル延長に基づいて、ステージ1 ATTRv-PN に対して最初に承認された薬剤であった。 その後、いくつかの臨床試験で、V30M患者や早期病期を対象としたニュース価値の高い結果が得られ、これらの知見を裏付けることとなりました。 タファミディスは、長期投与でも一般的に忍容性が高く、全死亡率および心血管関連の入院を減少させました。 非ステロイド性抗炎症薬であるDiflunisalは、変異やベースラインの重症度に関係なく、神経障害の進行を抑制した。 また，神経機能，心機能，自律神経機能障害に対する安全性と有効性が報告された。 989>

緑茶に含まれる主要カテキンであるエピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）は、「in vitro」と細胞培養で線維形成を防ぎ、「in vitro」と動物モデルで形成前の線維を破壊できるようである . 989>

トルカポンは3つの髄膜TTR変異体を安定化させ、血液脳関門を通過するため、髄膜アミロイドーシスの治療法として提案された。

TTR サイレンサーおよびゲノム編集

Small interfering RNA (siRNA) またはアンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) による TTR 遺伝子サイレンサー治療は治療革命をもたらし、病気の進行を遅らせることができ、おそらく逆転させられるという証拠を示している …

Genotech (TTR Silencer and Genome Editing)

パティシラン（siRNA）とイノテルセン（第二世代ASO）の両方がATTRv-PNに対してEMAとFDAから承認されています。

新しいGalNac結合ASO（ION-682884）によるフェーズ1/2試験が開始されました（ClinicalTrials.また、新規のsiRNAであるvutrisiranを用いた第3相試験も進行中です。 CinicalTrials.gov Identifier: NCT03759379.

CRISPR/Cas9を用いたゲノム編集手法は、マウスおよびラットモデルで有効であることが確認されています . ドキシサイクリンとタウロソデオキシコール酸（TUDCA）は、実験では興味深い結果を示し、ドキシサイクリンとTUDCAを併用すると、ATTRvとwtで少なくとも1年間病状が安定するものの、ATTRvには承認されていない。 現在、心臓アミロイドーシスにおけるDoxy/TUDCAの第3相試験が進行中である。 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03481972.

Monoclonal antibodies

TTRエピトープに対するいくつかのモノクローナル抗体が、新薬候補として「in vitro」でテストされています。

Dezamizumab は完全ヒト化抗SAPモノクロナル抗体で、アミロイドを免疫療法的に除去するトリガーとなるものです。 ALおよびATTRアミロイドーシスにおいて、投与後に肝臓、脾臓、腎臓でアミロイド負荷の減少が報告されている。 .

PRX004による第1相臨床試験が進行中である。 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.