精管欠如による不妊症の管理

By Robert D. Oates, MD

あなたの患者がパートナーが嚢胞性線維症または先天性両側精管欠損症のために妊娠できない場合、生殖補助医療技術が解決法を提供します。 しかし、これらの疾患には遺伝的な影響があり、そのようなカップルにアドバイスする際には留意する必要があります。

The genetics of cystic fibrosis

臨床的にCFと認められる成人男性の不妊の原因が、両方の精管形成不全であることが1968年に発見されました5 。

CFは、北欧系の人々に最も多くみられる致死性の常染色体劣性遺伝病である。 この背景を持つ無症状者のうち、保因者頻度は4％から5％である。 Rommensらは、CF遺伝子が第7染色体長腕の31番染色体上に存在することを発見した。6 この遺伝子の250kbの断片が、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレータ（CFTR）と呼ばれるタンパク質をコードしている。 これは、上皮で覆われた内腔の水和状態を最適に保つために、塩化物イオンの膜貫通輸送を補助する膜結合分子である。 CFTRが機能不全に陥ると、肺小気道や膵管内の分泌物が粘性を増し、これらの構造を閉塞させるため、呼吸器や膵臓の合併症につながる。

CFアレルには800以上の変異が確認されており、その中で最も多いのが

F508である。 この変異は、CFTRからフェニルアラニン残基を完全に除去するインフレーム3塩基対の欠失であり、その機能的能力を大幅に制限している。 R117Hのような他の変異は、結果として生じるCFTRタンパク質の完全性と能力への影響がはるかに少ない。 疾患の臨床的性質を決定するのは、患者が受け継ぐ2つの変異のうち最も軽度の変異である。

CF患者が

F508 のホモ接合体である場合によく起こるように、2つの重度の変異が個体に共存する場合、肺と膵臓の両方の機能障害や血管拡張を伴い、疾患は極度に悪化します。 しかし、CF遺伝子の異常がそれほど深刻でない場合、病気はそれほど過酷なものではありません。 このような状況では、膵臓の機能は十分であるが、呼吸状態が悪く、血管がない場合もある。 要するに、CFの表現型スペクトラムは、2つのCF対立遺伝子の正確な異常によって決まり、それが病気の重症度を決定するのである。 CBAVD の男性は、肺および膵臓の機能は正常であり、 CF との臨床的類似点は精管開放症のみである。 8-10 これは、一般人口における既知の保因者頻度よりも明らかに高く、CBAVDの多くの症例がCFTR機能障害の軽度の表現型であることを示している。

しかし、CBAVDの男性では、血管拡張に加えてCF関連の肺や膵臓の疾患を持つ人ほどCFTRプールが枯渇したり機能不全に陥ることはありません。 CBAVDとCFは、CFTR異常によって決定される表現型の範囲の2つの反対側の端にあるように思われる。 CBAVDの男性に見られる最も一般的なCF遺伝子異常の1つは、エクソン9に先行するイントロン8のスプライスアセプター部位におけるポリチミジンの5-チミジン変異（IVS8-5T）です。11、12 この変異は一般人口の約5％に見られ、エクソン9メッセージを含む成熟mRNAのプールが制限されます。

転写されたエクソン9の多くは、新生mRNAの処理中にスプライシングされるため、エクソン9のアミノ酸誘導体は最終的なCFTRタンパク質に含まれず、その機能能力の大きな破壊につながる。 5T対立遺伝子が反対側のCF遺伝子の変異と結合している場合、正常なCFTRの総量は、血管の形態形成が損なわれる可能性があるレベルまで著しく減少する。 例えば、CBAVDを持つ男性のシリーズでは、64人中24人（38％）に5Tアリルが見つかり、これには反対側のアレルに認められた変異（64人中13人、20％）が関連していた13。この同じシリーズでは、直接配列決定と5T分析の両方を行った場合、72の変異が検出された。 この頻度は、CF集団で最も一般的な31の変異を検索するルーチンパネルで検出される頻度より有意に高い。

CBAVD男性における変異のスペクトルは、CF集団で見られるものとはいくらか異なっている。 遺伝学研究所は、臨床診断を把握することで、より焦点を絞った正確な検査が可能になる。

遺伝子検査とカウンセリング

CFやCBAVDによる不妊を訴える夫婦は、それでも妊娠を試みる可能性がある。 女性が変異を持つ場合、子孫は2つの変異を受け継ぎ、正確な異常の有無により、CFまたはCBAVDのいずれかに罹患する可能性がある（図1）。 3 検査結果によっては、着床前遺伝子スクリーニングを生殖補助医療で作成された胚に実施し、両アレルに変異を持つ胚の移植を防ぐことができる。

このような状況でリスクを推定し、カップルに助言するためには、遺伝学分野の同僚との緊密な協力が重要である。 現在までに報告されているすべての変異や多型について、患者とそのパートナーに検査を受けさせることは現実的ではありませんが、CF遺伝子に最もよく見られる異常の一部を調べることで、カップルの先験的リスク推定は400分の1にまで減らすことができます。 子供は保因者であることに変わりはないが、それ自体に害はない。 結局のところ、北欧系の20人に1人は保因者である。 9208>

CF または CBAVD の診断は、その男性の家族、特にその兄弟姉妹が CF 変異を持っている可能性があることも意味します。 CFまたはCBAVDの男性が、識別可能な2つのCF遺伝子異常を持つと仮定すると、彼の兄弟姉妹の25%が両親から変異を受けず、25%が2つのCF対立遺伝子異常を受け継ぎ、50%が父親または母親のいずれかから1つの変異を受け継ぐと予測することができます。 このため、これらの兄弟姉妹は、自分自身が何らかの疾患を発症するリスクや、配偶者が無症候性キャリアである場合、CFやCBAVDの子供を持つ可能性がある。 家族スクリーニングは、このようなリスクのある人々を特定することができます。

CBAVDを持つ男性のごく一部は、片側腎不全であり、CFの突然変異を特定することができない。 これらの男性は、おそらくCF遺伝子に関係しない、まったく別の遺伝的病因を持っています。 それは、妊娠した子供に片側または両側の腎臓の先天性欠損をもたらす可能性があるものである。 現在のところ、正確な発生確率は不明ですが、この可能性を夫婦に知らせるべきです。

治療法にはどのようなものがありますか。

正常な男性の解剖学では、精子はセルトリ細胞から放出され、精細管の内腔で旅を開始します。 これらの最初の通路は精巣の縦隔で合流し、精巣尾根を形成する。 ここから6〜8本の放出管が発生し、精巣の外側に出て、精巣上体の最初の部分である被殻で合流する。 これらの放出管は、やがて1本の管となり、高度にコイル状に巻かれて、精巣上体および付属精巣を順次形成する。

血管を持たない男性でも精巣上体を持つが、これはこの構造が体部、尾部、血管および精嚢とは異なる胚発生の前駆体に由来するためである。 CBAVDの約50％の症例では、体部または尾部のいずれかの残骸が存在し、被殻から出現した精巣上体管に続いている可能性がある。

これらの疾患を持つ男性の精液分析では、精液量が少なく（<1 mL）、精液は酸性（pH <7.0 ）で無精子状態であることがわかる。 Silberらは、体外受精と組み合わせて、CBAVDの男性に顕微鏡的精子吸引術を行った先駆者である。 しかし、標準的な体外受精では、採取した卵子と受精する精子の能力が限られているため、初期のころは全体の成功率が低くなっていました。 Sperm Microaspiration Retrieval Techniques Study Group が発表したデータでは、受精率はわずか 7%、最終的な妊娠率は 5%でした16

解決策は、やはり Silber によるもので、採取した卵子に単一の精子を機械的に注入する細胞質内精子注入法 (ICSI) という新しい手法を適用することでした17。 ICSIは、精子が卵子外膜を透過して卵子内部に遺伝子パッケージを送り込むことができないことを克服し、成功率を飛躍的に上昇させることができた。 CFやCBAVDの患者から手術で採取した精子の核は、卵子の中に入りさえすれば、受精プロセスにおいてその役割を完全に果たすことができることが、高い受精率で証明されたのである。

顕微鏡下精巣上体精子吸引術（MESA）は、局所麻酔と少量の静脈内鎮静法のもとで実施されます。 精巣上体中膜を小さく切開し、精巣上体尿細管を1本分離する。 前部提示面に小さな穴を開け、滲み出た液体を精子に優しい培地に静かに吸引する。 サンプルは分析され、控えめに処理された後、6～10個のクライオチューブに小分けされる（図2）。 このオープンアプローチによる罹患率は最小限です。

将来的には、凍結融解した精巣の精子が成功し、長期的な害がないことが示されれば、精子のリザーバーとして機能するように精巣組織を抽出するだけでよいかもしれません。 しかし今のところ、ほとんどの胚研究者は精子を含んだ組織よりも、精子を含んだ液体を扱うことを好んでいます。

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オーツ博士はボストン大学医学部泌尿器科准教授、ボストン医療センター、マサチューセッツ州ボストン

Robert Oates.J.U.R.S.S.A.,1999,161:1157-1162。 精管欠損による不妊症の管理。 コンテンポラリーOb/Gyn 2000;10:77-85.

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