凝固カスケードは多くの因子によって制御されている複雑な経路である。 1つの要素を阻害することで、プロセス全体を停止させることができます。 凝固経路の最後のステップは、プロトロンビナーゼと第Xa因子を介して、プロトロンビンをトロンビンに変換することです。 トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、血栓を形成する。 直接的な第Xa因子阻害剤は、第Xa因子とプロトロンビナーゼ活性を選択的に阻害することにより、トロンビンの産生を抑制します。 ダビガトランのような直接的なトロンビン阻害剤は、トロンビンを阻害し、フィブリンの形成と血栓の発生を防ぎます2-6
therapeutic use
特定の薬剤の間にニュアンスが存在しますが、NOACは、（非弁膜症性心房細動における）脳卒中および全身性塞栓症のリスク軽減、深部静脈血栓症および肺塞栓の治療・予防などの全体的に同様の適応を有しています。 各NOACの通常の用法・用量は、ワルファリンに比べ、患者を特定したものではありません。 ダビガトラン150mgは1日2回、コップ1杯の水と共に投与すること。 リバロキサバンの投与量は適応症によって異なり、投与量は10～20mg、投与頻度は1日1回または2回である。 リバーロキサバンの15mg錠と20mg錠は食事と一緒に服用する必要がありますが、10mg錠はその必要はありません。 アピキサバンの用量と頻度は適応症によって異なるが、2.5～10mgを1日1回または2回服用する範囲である。 エドキサバンは、適応症に関係なく1日1回60mgを投与する。 2-6
COMPARATIVE EFFICACY
直接比較試験がないため、NOACの有効性と安全性を比較することは困難である。 しかし、承認の根拠となった臨床試験は類似しており、各試験はワルファリン（国際標準化比2：3を目標に投与）と比較し、初発脳卒中または全身性塞栓イベントの発生を主要複合エンドポイントとした多国間非劣性試験であった。 非劣性マージンは試験により異なるものの、各新薬はワルファリンに対する非劣性を有意に示しました。 各試験では、ワルファリンと比較した各新薬の安全性についても検討し、特にさまざまな出血リスクを取り上げています3-7
限界はありますが、間接比較はNOACs間の差を判断する上で有用です。 Skjøthらは，NOACとワルファリンを比較した4つの臨床試験（ENGAGE-AF，RE-LY，ROCKET-AF，ARISTOTLE）の有効性と安全性のエンドポイントを比較した。 アピキサバンはエドキサバン（60mg）と比較して、有効性は同等であったが、臨床的に関連する出血や大出血が少なかった（HR 0.79; 95% CI, 0.70-0.90 ）。 ダビガトランはエドキサバンより有効性が高かったが（脳卒中HR 0.73；95％ CI、0.55-0.96）、「その他の部位出血」がより多く発生することが示された。 エドキサバンとリバロキサバンの間には有効性または死亡率に関して差はありませんでしたが、リバロキサバンはより多くの大出血または臨床的に関連した出血と関連していました（HR 1.20; 95% CI, 1.08-1.32）
ADVERSE REACTIONS
NOACに関する副作用の大半は出血リスクの上昇に関連しており、重大かつ致命的とさえなる可能性があります。 患者には出血の徴候や症状について教育する必要があります。 出血のリスク上昇を誘発する薬物（抗血小板薬，ヘパリン，線溶療法，長期的な非ステロイド性抗炎症薬）は，このリスクをさらに高める。 ダビガトランとリバーロキサバンの大出血の割合は、ワルファリンと同程度である（ダビガトランHR 0.97; 95% CI, 0.84-1.12; リバーロキサバン HR 1.04; 95% CI, 0.90- 1.20 ）。 アピキサバンおよびエドキサバンは、ワルファリンと比較して出血のリスクが低下しています（アピキサバンHR 0.69、95%CI、0.60-0.80、エドキサバンHR 0.84、95%CI、0.73-0.97）。 その他の有害反応には、消化不良や胃食道逆流症などの胃腸反応が含まれます2-7
DRUG INTERACTIONS
4種のNOACはすべてP糖蛋白（P-gp）トランスポーターの基質であり、リバーロキサバンおよびアピキサバンはチトクロームP450 3A4（CYP3A4）の基質でもあります。 CYP3A4および/またはP-gpを誘導または阻害する薬剤を併用した場合、これらの薬剤の曝露が変化する可能性があります。 リバーロキサバンおよびアピキサバンは、P-gpおよびCYP3A4阻害剤（例：ケトコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン）または誘導剤（例：カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、セントジョーンズワート）を併用投与してはなりません。 ダビガトランとエドキサバンは、リファンピンなどのP-gp誘導剤と併用してはいけません。 P-gp阻害剤とダビガトランの減量は、患者が中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）でなければ必要ない。2-6
安全性の問題
NOAC薬剤の主要リスクは出血である。 逆に、経口抗凝固剤を早期に中止した場合、代替抗凝固剤を開始しなければ、血栓性イベントのリスクが高まる可能性がある。 抗凝固剤の効果を無効にする必要がある場合（例：緊急手術）、VKAはビタミンK、新鮮凍結血漿、プロトロンビン複合体濃縮製剤で無効にすることが可能である。 NOACの可逆的治療薬はより限られている。 ダビガトラン専用の反転薬であるイダルシズマブは2015年10月に承認され、他のNOACの反転薬は開発中である1,8
- FDA approveds new antiplatelet drug used during heart procedure.（心臓手術中に使用される新しい抗血小板薬を承認）。 食品医薬品局Webサイト。 2015年6月22日付。 http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Accessed August 21, 2015.
- FDA Briefing Document: ケングレアル® NDA 204-958。 食品医薬品局ウェブサイト。 2015年4月15日付。 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Accessed September 25, 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; Updated July 2015.
- Kengreal. マイクロメデックス. グリーンウッドビレッジ、CO: Truven Health Analytics. 2015年6月30日更新）
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events.「PCIにおけるカングレロルによる血小板抑制の虚血イベントに対する効果」.Parispany, NJ: Medines Company. N Engl J Med. 2013年3月10日；368:1303-1313。
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPSは、UNCエシェルマン薬学部の臨床教育担当助教授です。 キャサリン・サマーズは、UNCエシュルマン薬学部の薬学博士候補生です。