抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリンで治療した後天性重症再生不良性貧血。 西インド、地域癌センターでの経験 Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA – J Appl Hematol

確認

DOI: 10.4103/1658-5127.160198

重症再生不良貧血（SAA）は、骨髄移植（BMT）または免疫抑制療法（IST）で包括的かつサービス集中型の治療が必要となる深刻な骨髄疾患です；どちらも資源が限られた国では最適に行うことが困難な疾患です。 本稿では，西インドにある当センターに紹介されたSAA患者18名（小児7名，成人11名）を対象に，馬抗乳酸球グロブリン（ATG）を用いたISTの成績を報告する． 2年間で102名のAAと診断された患者のうち、ISTを受けることができたのは18名のみで、これは主に費用の制約によるものでした。 成人では30％、小児では33％にCRが認められたが、全体では50％の症例が輸血自立を果たし、それ以上の治療を必要としなかった。 治療関連死亡は6.2％、再発は6.2％、クローン進化は6.2％であった。 このことから、ISTは骨髄移植が不可能なSAAの治療法として有用な選択肢であると考えられる。 抗胸腺細胞グロブリン、再生不良性貧血、シクロスポリン、西インド

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Patel AB、Panchal HP、Anand AS、Patel AA、Parikh SP、Shah SA. 抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリンで治療した後天性重症再生不良性貧血。 西インド、地域がんセンターの経験。 J Appl Hematol 2015;6:53-7

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Patel AB、Panchal HP、Anand AS、Patel AA、Parikh SP、Shah SA. 抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリンで治療した後天性重症再生不良性貧血。 西インド、地域がんセンターの経験。 J Appl Hematol 2015 ;6:53-7. Available from: https://www.jahjournal.org/text.asp?2015/6/2/53/160198

Introduction

再生不良性貧血（AA）は珍しいが深刻な疾患で、骨髄（BM）の血球生産不全を引き起こす後天性因子に起因する末梢血（PB）細胞減少を特徴としています。 骨髄移植（BMT）は、大多数の患者、特に若い患者にとって選択すべき治療法ですが、残念ながら、治療費、専門家や適合するドナーの不足など様々な要因から、その適応が制限されています。 後天性AAはT細胞関連の免疫破壊を含む免疫障害によって引き起こされると考えられているため、免疫抑制療法（IST）がその役割を担っています。 いくつかの研究では、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）とシクロスポリン（CSA）の併用により、支持療法のみと比較して生存率が向上し、奏効率は40％～70％で、短期生存率は非選択のBMT治療患者と同様であるという、心強い結果が示されています。

対象と方法

このレトロスペクティブ研究では、施設審査委員会の許可を得てGujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabadで2011年1月から2012年12月にATGとCSAによる治療を行った全患者が対象となり少なくとも1年のフォローアップが行われました。 骨髄の低細胞化が、好中球数<0.5×10 9 /L、血小板数<20×10 9 /L、網状赤血球数<1%のうち少なくとも2つと関連している場合、この疾患を重症AA（SAA）とみなした。 染色体脆弱性検査は実施されなかったが，重症の基準を満たし，好中球数が0.2 × 10 9 L以下の場合はvery SAA（VSAA）とされた． しかし、患者はファンコニー病の表現型がないかどうかスクリーニングされ、全員が内在性BM不全症候群の家族歴や血縁関係を持たなかった。 発作性夜間ヘモグロビン尿症についてイムノフェノタイピングでスクリーニングされた患者は4名のみで、残りはスクロースライシステストが陰性であった。 ウイルスマーカーのHIV，HBsAg，HCVは全例陰性であり，化学物質や放射線への曝露歴は否定された． 全例に40 mg/kgを8日間、または80 mg/kgを4日間、中心静脈から4～6時間かけて投与された。 ATGのテスト投与（前腕に10ml中0.1ml）がATGの最初のコースの前に行われた。 ATG投与前にヒドロコルチゾンとマレイン酸フェニラミンの前投薬が行われた。 血清病予防のため、メチルプレドニゾロン2mg/kgを0.5mg/kgずつ6時間おきに8日間静脈内投与し、9、10日目に1.5mg/kgを2等分し、11、12日目に1.0mg/kg、13、14日目に0.5mg/kgと15日目には0.25mg/kgに減量して、漸増投与した。 CSAは初日に10 mg/kgを経口投与し、奏効した患者には最初の2週間は毎週、その後は2週間に1回、または全血CSA濃度を200～500 ng/mlに維持するために必要に応じてCSA濃度をモニターしながら輸血不能になるまで、少なくとも1年間継続投与した。 完全寛解（CR）は、輸血不要、好中球数>1.5×10 9 /L、血小板数>100×10 9 /L、ヘモグロビン（Hb）レベル>10 g/dlと定義されました。 部分寛解（PR）は、SAAまたはVSAA患者において、輸血が不要で、ベースライン値（Hbが2g/dl以上、実測値≧8g/dl：好中球が0.5×10 9 /L以上、血小板が20×10 9 /L未満であれば490以上30×10 9 /L）から少なくとも1細胞ラインの数値が支持されない増加であることと定義しました。 すべての寛解は、少なくとも4週間の間隔で2回の血球計数により確認された。 臨床的な再発は、PB 数が重症または中等症の AA の定義を満たすレベルに戻り、輸血を必要とすることで定義された。 治療による毒性は、世界保健機関の基準に従って評価され、等級付けされた。

結果

患者数は18名であった。 内訳は小児7例（男性4例：女性3例），成人11例（男性8例：女性3例）で，2011年1月から2012年12月までに再生不良性貧血に対してATGとCSAによる治療が行われた。 小児患者の年齢中央値は9歳、成人患者の年齢中央値は35歳であった。 治療前の患者さんの特徴は、「1.治療前の患者さんの特徴」に示しています。 追跡期間の中央値は20カ月（13-35）であった。 小児患者1例は頭蓋内出血のため1カ月以内に死亡し、成人患者1例はATG投与後1カ月以内に追跡不能（LFU）となったため、2例は解析から除外された。 最終的に、成人 10 例（AA9 例：VSAA1 例）、小児 6 例（AA5 例：VSAA1 例）の奏効率を解析した． 治療開始 6 ヵ月後、成人では 10 例中 6 例（60%）が寛解（CR 1 例、PR 5 例）、小児では 6 例中 1 例（16.7%）に PR が認められ た。 1年後、成人では10例中5例（50%）が寛解し、CR3例、PR2例（PR2例はCRに移行、1例は200日後に再発）、小児では6例中2例（33%）が寛解し、CR1例、PR1例であった。 小児では 6 例中 2 例（33%）が寛解し、1 例が CR、1 例が PR であった。 つまり、小児の奏効率は50％（CR2名：PR1名）であった。 表1：初期治療対象者（n=18）の治療前特徴

	表2：期間別の全奏効率

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	表3.治療患者の時間経過による全奏功率（n=16）
表3: PB数回復の動態（中央値）（n=16） ここをクリック

7人中4人（大人2人、子供2人）が非反応者で、現在、生存し支持療法中である。 残りの3名のうち、成人1名はその後急性骨髄性白血病（AML）を発症して死亡、残り2名はLFUとなった。 奏功しなかった患者には、Hb >7 g/dlを維持するために定期的に輸血を行い、サポートした。 血小板輸血は臨床的に明らかな出血に対して行われ，無症状の患者には血小板＜7003＞10,000の場合に行われた。 寛解と末梢血球数の回復の速度＞寛解した8名（成人5名、小児3名）全員の血球数は、3カ月以内に少なくとも1つの細胞系列で改善がみられた。 Hbの回復期間の中央値は153日（60-320）、絶対好中球数（ANC）＜490＞500は64日（30-150）、ANC＜490＞1000は110日（50-260）、血小板は96日（50-160）で回復した（＜758＞再発 ＜758＞150日でPRが得られた1例は200日目に再発した。 副作用は，血清病は1例も発症しなかった。 歯肉肥大は16例中14例（87％）に発現した。 高血圧は16例中5例（31%）に認められ，短期間の降圧剤を必要とした。 腎機能障害は2名（12%）に認められ，CSAの投与中止により正常化した。 発熱性好中球減少症は11例（68%）に認められ，2例が肺葉性肺炎を発症した。 また、輸血不能であった成人患者1名が、投与8ヵ月後に急性骨髄性白血病を発症しました。 副作用のプロファイルは、.

Table 4: Side effects of ATG/CSA therapy (n=16) Click here to view

Discussion

本研究コホートは単一施設から連続した患者を対象としたものである。 全例がSAAまたはVSAAであった。 本研究は、ATG-CSAによる治療症例数が少ないこと、使用した免疫抑制剤が不均一であること、単一施設であることから批判を受けるかもしれないが、発展途上国の多くの血液腫瘍センターにおける現実の課題を明確に示している。 2年間にAAと診断された102人の患者のうち、ISTを受けることができたのはわずか18人で、これは主に費用の制限によるものです。
発展途上国のAA患者におけるATGとCSAの反応に関する文献はほとんどありません。 本研究の結果は、成人患者における6カ月以内の全奏効率は60％であり、小児では16.7％であったことを示している。 治療への反応が早ければ早いほど、早期死亡率が低く、支持療法の必要性も低く、資源の使用量も少なくなり、その結果コストも低くなると考えられます。
遅めの受診や紹介、ATG/CSAを最適に利用することの難しさ、関連する併存疾患や合併症、抗真菌薬や抗菌剤、隔離などの支持療法における制約などが、比較的満足のいかない結果につながっている可能性があります。 このグループを除くと、ATGによるSAAの治療結果は施設によって著しく異なる。 スタナゾールは、インドでは非SAAの38%にしか効果がなく、SAAとVSAAには効果がないことが示されています。 Agarwalらによる成人のATG使用に関するインドのデータは、SAAのATG奏効率が40％、VSAAの奏効率がゼロであるのに対し、我々の研究では、成人のSAA奏効率が50％、VSAA奏効率が100％（ただしVSAAは1例のみ）であることが示されています。 Chandraらの小児データでは、ATGの奏効率は50％であり、本研究と同様であった。 表5：全16例の最終成績と他研究との比較
本研究では、全体の奏効率が50％と、Marshら（74％）、Tichelliら（70％）に比べて低いことが示された。 これは，研究対象者の人数が少ないこと，奏効率にばらつきがあること（40％～70％）などが原因であると考えられる。 AA発症のメカニズムは患者によって異なり、自己免疫の病因というよりはむしろ内在する幹細胞の欠陥である可能性が考えられる。
研究コホートにおける6.2％の死亡率（1/16）は、アンドロゲン使用患者と同様であり、治療開始後2ヶ月以内のスタナゾール（22％の死亡率）より低い。 インドの別のシリーズでは、ATGに反応しなかった患者の死亡率は100%であったと報告されています。 不衛生な生活環境は、インドの患者の病的状態を増加させました。 支持療法の改善、感染症の管理の向上、白血球減少血液製剤の使用により、ISTによる治療前後の汎血球減少の期間が長くても、患者を生存させることができるようになった。 これにより、BM機能の回復を遅らせ、ISTの2回目のコースでサルベージ治療を行うことも可能になります。 初期死亡率は、早期診断、早期紹介、より良い治療により減少させることができる。 また、患者が LFU であることも大きな問題であり、我々の研究では、治療を受けた後に LFU となった患者が 1 名（5.5%）、治療が奏功しなかったために失われた患者が 2 名（28.7%）であった。 これは、貧困、教育不足、遠距離に関連するロジスティクスが原因である。
奏効した患者はすべて、3カ月以内に少なくとも1つの細胞株に改善が見られ、1年後までCRに進展していた。 従って、3ヶ月はサルベージ治療や代替治療戦略を検討するための妥当なチェックポイントであると思われる。 SAAではPR達成後、再発がみられた。 初回治療後に再発した患者1名に見られた。 このような患者の半数以上は再び奏効する可能性がある。 ヨーロッパBMTグループの研究では、ISTを受けたAA患者の10年累積悪性腫瘍リスクは18.8％であり、他の研究では25％であった。 特に，ISTを繰り返し施行した症例でリスクが高かった。 我々の研究では、ISTに反応しなかった患者1名（6.2%）だけが8ヵ月後にAMLを発症したが、これはTichelliらによる研究（20%）と比較して低いものであった。 臨床的には、CSA の明らかな副作用は軽度であったが、本薬剤は不顕性臓器毒性を引き起こし、高価である。 したがって、12 ヵ月間安定した寛解が得られた患者には、早期の再発を防ぐために CSA を漸減し、最終的に中止することを推奨する。 ATG、メチルプレドニゾロン、CSA による治療の良好な早期結果は、いくつかの小規模シリーズおよび大規模試験で確認されている。 ATG と CSA の併用は CSA 単独より有効である． AA は特に小児の CSA に対して敏感である可能性がある。 本報告では、成人および小児の再生不良性貧血患者の半数に対して、ISTが治療上有益であることを証明した。 成人では30％、小児では33％にCRが認められたが、全体では50％の症例が輸血に依存しない生活を送ることができ、さらなる治療を必要とせず、治療に伴う副作用もなかった。 ATGは、すべての患者にBMTが可能でないという事実を考慮すると、妥当な奏効ATG率で希望が持てる。
資金援助とスポンサー
なし
利益相反
利益相反はない。

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Tables

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