妊娠初期の吐き気と嘔吐を管理するためのエビデンスに基づくアプローチ

薬物療法

NVPの治療にはいくつかの異なるカテゴリーの医薬品を単独または組み合わせて使用します。 作用機序の違いによる薬物分類（図3）では、ビタミン剤、抗ヒスタミン剤、抗コリン剤、ドーパミン拮抗剤、フェノチアジン（CNSのドーパミン受容体に拮抗）、ブチロフェノン、セロトニン拮抗剤、コルチコステロイドが含まれる。 一般的な投与量と投与スケジュールを表1に示す。 すべての薬剤は、臨床での使用が推奨される前に、安全性と有効性の両方について評価されなければならず、ここでは臨床での通常の使用順序で示されている。 米国食品医薬品局（FDA）は、妊娠中の安全性に関する証拠に従って医薬品を分類しており、これらの評価は表2にまとめられている。 ビタミンB6は単独で、あるいは他の薬理療法に追加して用いられることが多いので、最初にレビューする。

ビタミンB6

水溶性ビタミンで葉酸代謝経路に必須の補酵素であるピリドキシン（ビタミンB6）は、1942年に初めてNVP治療への使用について言及されました。 ピリドキシンがどのように吐き気に影響を与えるのか、その作用機序は不明である。 ピリドキシンの使用に関連した催奇形性のリスクはなく、FDAの妊娠カテゴリーAとみなされている。2件のRCTにより、ピリドキシンの定期的な使用は吐き気の重症度の減少に有効であるが、嘔吐エピソードの頻度には効果がないことが明らかにされている。 Vutyvanichらは、ピリドキシン1日25mgの投与とプラセボの効果を比較し（N = 336）、治療5日後に介入群の女性で平均吐き気スコアが低かったが（それぞれ2.9 ± 2.2 vs 2.0 ± 2.7；P =.008） 嘔吐エピソードの数には差がなかったことが明らかにされた。 Sahakian 氏らは、59人の女性を、1日75mgのピリドキシン投与群とプラセボ投与群に無作為化し、治療開始72時間後の吐き気の重症度を視覚的アナログスケールで比較した。 治療前に重度の吐き気を報告した介入群の女性は、プラセボを服用した女性よりも強い吐き気を報告したが（吐き気スコアの平均差、4.3 ± 2.1 vs 1.8 ± 2.2；P≦.01 ）、試験開始時に中等度または軽度の吐き気を報告した女性の吐き気スコアには有意差は認められなかった。 この試験では、ピリドキシンを服用した女性では、プラセボを服用した女性と比較して、嘔吐が有意に減少したことも明らかになった（72時間後にまだ嘔吐している女性の数、31人中8人対28人中15人；P ≦.05 ）。 したがって、ピリドキシンは単独療法として、吐き気の重症度を減少させるのに有用であり、嘔吐には穏やかな効果があると思われる。 ピリドキシンの治療効果は、おそらく用量に関連している。

これまでに行われた研究で用いられた用量に基づくNVP治療に対するピリドキシンの有効量は1日30～75mgであり、これは妊娠または授乳中の女性に対する1日の推奨用量（それぞれ1.9および2.0mg）より高い。 ピリドキシン単独の安全性についての大規模な直接調査は行われていないが、このビタミンはベンデクチンという薬の成分であり、その薬の広範囲な評価で催奇形性の証拠はないことが示されている。 この研究では、1日40mgまでのピリドキシンの投与は安全であることが示された。 最近の研究では、ピリドキシンを75mgまで投与しても催奇形性の証拠は認められなかったが、サンプル数が少なすぎて催奇形性の可能性を明確に論じることはできなかった。 ピリドキシンは、過量に摂取した場合、成人において神経学的問題を引き起こすことが示されている。 妊娠中の最適投与量の決定はまだ必要である。

抗ヒスタミン薬

抗ヒスタミン薬は、前庭系（H1受容体）および化学受容体トリガーゾーン（H2受容体）の両方においてヒスタミン受容体を遮断する。 これらの薬剤は、NVPに罹患している女性に対する第一選択の薬物療法として最も広く使用されている。 ジフェンヒドラミン（ベナドリル）およびドキシラミン（ユニソム錠）は、処方箋なしで入手することができます。 様々な抗ヒスタミン薬に関する20以上の対照試験が行われており、興味深いことに、妊娠第1期に抗ヒスタミン薬にさらされた女性は、妊娠中に抗ヒスタミン薬にさらされなかった女性と比較すると、大奇形および小奇形のリスクがわずかに低くなっています（OR, 0.76; 95% CI, 0.60-0.94）。

様々な抗ヒスタミン薬の有効性を評価した7つのRCTのプールデータでは、抗ヒスタミン薬は嘔吐を有意に減少させる（相対リスク = 0.34; 95% CI, 0.27-0.43） が、試験では異なる用量のいくつかの抗ヒスタミン薬を使用しているので、どのレジメンが最も有効かは試験に基づいて明確になっていない。 要約すると、抗ヒスタミン薬は安全かつ有効であるが、その有用性は有害な副作用プロファイルによって制限されている。 抗ヒスタミン薬は眠気を催すことが多いため、多くの女性は一日中これらの薬を服用することができないし、服用する気もない。 非鎮痛性抗ヒスタミン薬（例えば、…）の安全性または有効性を評価した研究は、現在までにない。 スコポラミンが非妊娠者の乗り物酔いの治療に広く使用されており、帝王切開分娩後の吐き気の軽減に有益であることが最近判明したが、NVPの治療における有効性または安全性については研究されていない。 しかし、薬物の催奇形性作用に関する疫学的研究では、催奇形性作用の証拠なしに、309人の女性の第一期におけるスコポラミンへの曝露が指摘されている。 NVPの治療に使用される唯一の抗コリン薬は、次にベンテクチンの話で述べるジシクロミン（ベンタイル）です。

ベンテクチン

ジシクロミン、ドキシラミンサクシネートおよびピリドキシン塩酸塩の組み合わせであるベンテクチンは、NVP治療のためにFDAによって承認され、1956年に米国市場に投入されました。 1976年、ジシクロミンは独立した効果・効能がないことが研究で判明したため削除され、ベンテクチンはドキシラミン10mgとピリドキシン10mgを含む製剤に改められ、1日3～4回服用されるようになりました。 1970年代まで米国では25％から30％の妊婦がベンテクチンを使用していた。 1980年代初頭、ベンテクチンが催奇形性を示すとする訴訟が起こり、メディアで大きく取り上げられた。 1983年6月、製造元が自主的に米国市場から撤去した。 ベンテクチンは安全性と有効性が確認されているだけに、残念な話である。 要約分析では，胎児奇形のプールRRは0.98（95％CI，0.93-1.02）であり，NVPに対するベンテクチンの有効性（RCT2件を要約）はRR0.53（95％CI，0.41-0.68）であった。 Kutcherらは、20年間（1974年〜1994年）のベンテクチンの販売状況と出生異常率およびHGの入院率を比較し、ベンテクチンが市場から撤退すると、出生異常率は変化しないがHGの入院率が急激に増加することを明らかにした（図4）。 1999年、FDAは、ベンテクチンが安全でない、あるいは効果がないから市場から撤去されたのではないとの勧告的声明を発表し、企業に類似処方の申請を再提出してもらうよう呼びかけた。 しかし、現在までに新薬の申請を行った製薬会社はない。

ベンテクチンに含まれていた成分は、米国では市販されている。 女性はドキシラミン（ユニソム・スリープタブ）の25mg錠剤とビタミンB6の25または50mg錠剤を入手できます（ユニソム・スリープジェルはドキシラミンではなく、ジフェンヒドラミンを含むことに注意してください）。 様々な投与計画が考えられるが、いずれも深く研究されていない。 当初のベンデクチン製剤は、ピリドキシン10mgとドキシラミン10mgを1錠に配合したもので、1日4回まで服用可能であった。 この服用方法は、ドキシラミン1錠の半分を日中2回、ドキシラミン1錠を夜間に使用し、ピリドキシン（ビタミンB6）25mg錠を1日3回使用することで近似することができる。 ピリドキシンの有効性に関する研究では、25mgを1日3回、1日合計75mgを使用しているため、25mg錠または50mg錠を半分に割ったものを使用することが可能である。 ベンテクチンのカナダ製剤に関するある研究では、最適量以下を服用した女性では吐き気が強くなることがわかりました。 この研究では、1日40mgのピリドキシンと40mgのドキシラミンが、軽度から中等度のNVPの治療に最適な投与法であった。

ドパミン拮抗薬

フェノチアジン、ベンズアミド、ブチロフェノンはドパミン受容体に拮抗する3種類の薬物である。 NVPに使用される主な薬剤は、プロメタジン（Phenergan）、プロクロルペマジン（Compazine）、メトクロプラミド（Reglan）、およびドロペリドール（Inapsine）です。

プロメタジンとプロクロルペマジン フェノチアジン類のプロメタジンとプロクロルペラジンはCNS chemoreceptor trigger zoneにおけるドーパミン（D2）受容体に拮抗するとともに、H1受容体に適度な影響を及ぼします。 これらの薬剤の使用による二次的な催奇形性のリスク増加に関する証拠はなく、これらはFDAの妊娠カテゴリーCである。

フェノチアジンは、嘔吐の予防または緩和において抗ヒスタミン薬よりも効果的である。 3件のRCTで、重症NVPに対するフェノチアジンの有効性が評価されている（N ≈ 400）。 さまざまな薬剤が使用されたが、結果をプールしたところ、フェノチアジン系薬剤を服用した女性におけるNVPのRRは、プラセボを服用した女性と比較して0.31（95％CI、0.24-0.42）であった。 9760>

メトクロプラミド メトクロプラミド（レグラン）は、ベンズアミドの一種で、中枢と末梢の両方の作用機序を持つ。 この薬物は中枢でドーパミン（D1）およびセロトニン受容体（5-HT3）の両方に拮抗し、胃排出を増加させる。 メトクロプラミドは先天性異常との関連は認められておらず、FDAの妊娠カテゴリーBである。妊婦における経口メトクロプラミドの有効性についてのランダム化試験は実施されていない。 有効性に関する研究がないにもかかわらず、この薬物は、フェノチアジンまたは抗ヒスタミン薬が無効な場合のNVP治療の第2段階として広く使用されている。 メトクロプラミドは鎮静作用を示さないため、現在では多くの臨床医が、フェノチアジン系薬剤を事前に試さずに、外来治療にメトクロプラミドを経口処方している。 さらに、メトクロプラミドは、女性がHGの治療のために入院した際に、静脈内または皮下投与する第一選択薬として頻繁に使用されており、通院や静脈内水分補給の必要性を減らすことが示されている。

Prochlorperazine, Promethazine, and Metoclopramide: Which Works Best? 1) プロクロルペラジン(Compazine)の25mgの直腸座薬を必要に応じて12時間ごとに服用する、2) プロメタジン(Phenergan)の25mgを必要に応じて6時間ごとに経口服用する、3) ピリドキシン（ビタミンB6）の50mg筋肉内注射1つとメトクロプラミド（Reglan）10mgを必要に応じて6時間ごとに経口服用する、の3グループに前向きに割り付けたBsatら。 3日間の治療後、第3群（ピリドキシン／メトクロプラミド）の女性は、他の2群の女性と比較して、嘔吐の発生回数が少なかった。 第3群を第1群と比較した場合の嘔吐のRRは、0.59（95％CI、0.39-0.88）であった。 第3群を第2群と比較した場合の嘔吐のRRは、0.62（95％CI、0.42-0.91）であった。 また、治療3日後にどれだけ気分が良くなったかという主観的スコアも、第1群で高かった。 この研究では特に副作用を記録または評価していないが、第1群の女性1人がジストニック反応のために二次的に研究を中止した；2つのフェノチアジン治療レジメンのいずれの女性からも副作用の報告はなかった。

Droperidol: 妊娠中の重度の吐き気と嘔吐に対する薬理学的治療 ドロペリドール（イナプシン）は、重度のNVPおよび/またはHGの治療に用いられる薬理学的レジメンに加わった最も新しいドパミン拮抗薬である。 ドロペリドールは、ブチロフェノン系に属します。 フェノチアジン系より強力で、麻酔科医が術後の吐き気を抑えるために術中によく使用される。 ドロペリドールと先天性奇形との間に関連はありませんが、母親が致命的な不整脈につながる可能性のあるQT延長症候群を発症するリスクがわずかに存在します。 米国産科婦人科学会（ACOG）は、この薬を慎重に使用することを推奨しています。

ドロペリドールの有効性を評価した無作為化試験は、現在までに1件のみ実施されている。 Nageotteらは、錐体外路症状（ドパミンアゴニストに対するジストニー反応に関する次のセクションを参照）を予防するためにジフェンヒドラミン（ベナドリル）を加えたドロペリドールの持続点滴を行ったHGで入院した女性の転帰を、同じ環境でHGで入院したがこの治療レジメンを受けなかった女性の転帰と比較検討した。 ドロペリドールとジフェンヒドラミンの混合薬を投与された女性は、入院日数が減少し（3.1 ± 1.9 日 vs 3.8 ± 2.4 日；P =.028）、再入院が少なかった（15.0% vs 31.5%；P =.015）． このレジメンは明らかに有効であったが、ドロペリドールとジフェンヒドラミンで治療した女性の15%は、ジフェンヒドラミンを使用しているにもかかわらず、一過性の錐体外路症状または向精神的症状を示したのに対し、プラセボ群の女性にはこれらの副作用がなかった。

ドーパミン拮抗薬のジストニック反応 ジストニック反応または錐体外路反応はドーパミン (D1) 受容体を阻害するすべての薬剤に見られる副作用である。 中枢神経系のドパミン（D1）受容体が拮抗すると、不随意運動、バランス、姿勢、協調を制御する基底核と錐体外路系の正常なインパルスが中断されることがあります。 その結果、パーキンソン病に似た副作用が生じ、ジストニー、アカシジア、アキネジア、および/または遅発性ジスキネジアを呈するようになります。 メトクロプラミド（レグラン）は血液脳関門を通過するため、他のドパミン拮抗薬よりもジストニー反応が起こりやすくなっています。 ジストニー反応は一般に、治療開始後または投与量増加後に1～3日後に発生する。 幸いなことに、ジストニック反応の治療は簡単で効果的である。 ジフェンヒドラミン（ベナドリル）50mgを静脈内投与すると、アセチルコリンとドーパミンのバランスが回復し、錐体外路症状は通常ジフェンヒドラミン投与後15～30分以内に消失します。

セロトニン拮抗薬

セロトニン受容体に拮抗作用を有するオンダンセトロン（ゾフラン）は、化学療法による吐き気および嘔吐に非常に有効な制吐薬だが、妊婦での評価は広範に行われていない。 妊娠第1期におけるオンダンセトロン使用後の奇形との関連はなく、FDA妊娠カテゴリーBである。

Sullivanらは、HGで入院した女性において、オンダンセトロン10mgを8時間ごとに静脈内投与した場合とプロメタジン（Phenergan）50mgを8時間ごとに静脈内投与した場合を比較する二重盲検ランダム化試験を行った（N = 30）。 薬剤は、嘔吐することなく淡白な食事ができるようになるまで継続した。 入院期間、吐き気の減少、薬の総投与量に差はなかった。 プロメタジン群では8名の女性が鎮静を訴えたのに対し、オンダンセトロン群では不快な鎮静を訴えた女性はいなかった。 このRCTの否定的な所見にもかかわらず、症例報告では、他の治療が失敗したHGの女性に対するオンダンセトロンによる治療の顕著な成功が報告されており、オンダンセトロンは、女性が抗ヒスタミン薬またはドーパミン拮抗薬の治療にもかかわらずNVPが続いている場合に救助制吐薬としてますます使用されるようになっている＜9760＞＜7223＞コルチコステロイド＜4110＞＜8796＞コルチコステロイドは主に女性がHGで入院する際に始められる。 HGの治療に対する副腎皮質ステロイドの安全性と有効性を評価する研究がいくつかある。 副腎皮質ステロイドは、口腔裂のリスクのわずかな上昇と関連しており（RR、3.4；95％CI、1.97-5.69）、現時点では、妊娠10週以前に使用しないようACOGは勧告している。

副腎皮質ホルモンの有効性について行われた研究は、矛盾している。 Yostらは、メチルプレドニゾロンを投与された女性と、コルチコステロイドによる治療を受けなかった女性との間で、再入院率に差がないことを見いだした。 これらの著者らは、HGで入院した女性110人を、125mgのメチルプレドニゾロンを静脈内投与し、その後経口プレドニゾンを漸減（40mg 1日、20mg 3日、10mg 3日、5mg 7日）する治療と同じレジメンで投与するプラセボに無作為に割り付けた。 すべての女性は、入院中の最初の24時間はプロメタジンとメトクロプラミドで治療された。 逆に、Safari らは、メチルプレドニゾロンで治療した女性とプロメタジン（Phenergan）で治療した女性との間で再入院率に差がないことを明らかにした。 Safariらは、HGで入院した女性（N = 40）を、メチルプレドニゾロンまたはプロメタジンを1日3回、3日間経口投与する群に無作為に割り付けた。 3日間の治療後、メチルプレドニゾロン16mgを投与された女性（N = 20）は、2週間かけてステロイドを漸減させた。 プロメタジン投与群（n = 20）は、25mgのプロメタジンを1日3回投与しつづけた。 メチルプレドニゾロンを使用した女性では再入院を必要とした者はいなかったが、プロメタジンを使用した女性のうち5人は最初の入院から2週間以内に再入院した。 プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンに関する他の試験では、異なるレジメンと異なる用量が用いられている。 現在までのところ、これらの薬剤は、短期的には症状の迅速な解決に影響を与えるが、長期的な使用に対する有効性は不明確であるようだ。

点滴

点滴の使用は特に注意が必要である。 点滴は脱水状態にある女性にとって必須の治療法であり、点滴を受けた後、数日間は著しく改善したという報告もある。 すべての薬物を避けたい女性は、間欠的な点滴にのみ頼ることを選択できる。 チアミンが不足しているときに大量の炭水化物を投与された女性にはウェルニッケ脳症が起こる可能性があるため、ブドウ糖を含む輸液は避けるべきです。 低ナトリウム血症を解消するため、点滴には通常生理食塩水が最も適している。 必要に応じて塩化カリウムを加え、チアミン（ビタミンB1）またはマルチビタミン液も加えることができる。 チアミンは、妊娠中に必要量が増加すること、嘔吐が長引くと欠乏症になること、チアミン欠乏がウェルニッケ脳症の根本的な病因であることから、特に重要である。 輸液の有効性を評価した研究としては、Goodwinらが最近行った調査がある。輸液を使用した人のうち83.8％（1193人中603人）が、輸液は「たぶん有効」または「有効」と回答している

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