収縮力の決定要因

本章は、2017年CICMプライマリーシラバスのセクションG2(ii)に関連しており、試験受験者に「心拍出量の構成要素と決定要因を定義せよ」と求めています。 具体的には、本章では、忘れられ無視されている要素である心筋収縮力に着目しています。 後負荷や前負荷と異なり、収縮力はこれまで試験で一度しか出てきませんでしたが、それは2012年の第2回ペーパーの第4問で出てきました。 「dP/dT、収縮末期圧容積（ESPV）関係、駆出率（EF）について簡単に説明しなさい」と出題されたのです。 そして、「心筋収縮力を定義しなさい」。

合格率は13.6%でした。

最低の談話レベルに落ちることなく、少し休憩して深呼吸した後、著者は、存在しない定義について研修生の知識をテストする公正な方法はないものの、記述問題の間にそれらを組み替えられるほど周囲の概念を理解しているかどうかを判断することはおそらく賢明であると冷静に認識することが出来ました。 これはIQテストのようなもので、頭を回転させる訓練に相当します。 もし、あなたが短い時間枠の中で合格点の定義を合成することができるなら、あなたは相当な背景となる生理学の知識を持っているはずですし、ICUのフロアで価値のある、自信に満ちた迅速な思考の粋を持っているはずです。

要約すると、

この問題のあるテーマについて、読者を助ける良い資料がいくつかある。 Muir & Hamlin (2020)は、心収縮力を定義し定量化しようとする誰もが直面する主要な問題を見事に俯瞰しています。 筆者にとって、これはサポートグループを訪問するのと同じメカニズムで価値があり、主題に対する自然な反応としてのフラストレーションや混乱の感情を正常化するものであった。 私たちは皆、同じ理由でここにいるのだ、と他の著者は言っているように思えた。

収縮力の定義

この問題に関する科学的コンセンサスの欠如にもかかわらず、試験官は、2012年第2回論文の第4問に対する驚くほど包括的な注釈で、収縮力について独自の定義をしているようです：

「収縮力は与えられた予負荷と後負荷での心臓のパフォーマンスを表します。 それは
与えられた初期繊維長（
拡張末期容積）におけるピーク等尺力（等容圧）の変化である」

この定義はベルン&レヴィ（第4版250頁）に由来し、そこからそのまま盗用された意味もある：

“contractility represents the performance of the heart at a given preload and afterload and at constant heart rate. “この定義は、与えられた初期繊維長において等尺力の変化を表し、その変化は等尺圧の変化を表す。 収縮力は、与えられた初期線維長（拡張末期体積）におけるピーク等尺性力（等容性圧力）の変化として実験的に決定されることがある」

そして、これが公式定義であることは、オリジナルの教科書では大文字で表示されていることからもわかるでしょう。 Berne & Levy は CICM Part One の Official Reading List に載っていませんが、Pappano & Weir の収縮力の項目（第10版の78ページ）は同じで、そのままコピー＆ペーストされています。 つまり、この定義が特に優れているのか、編集者が特に怠惰なのか、どちらかである。 3645>

心拍出量生理学という不可解な地獄の次元の他のすべてと同様に、収縮力には他にもいくつかの定義があり、そのどれもが互いに明らかに優れているわけではありません。 Vincent & Hall (2012)は次のように述べています：

「心収縮力は、与えられた前負荷と後負荷における心筋線維の伸張と短縮速度（すなわち収縮の「強度」）として定義することができる。 この200年間、この分野での進歩がないことに唖然としたMuir & Hamlin (2020) は、語源に立ち返ったのです：

「文字通り、収縮という言葉は、何かが小さくなった、縮んだ、短くなったと推測されます。 ility」という接尾辞の付加は、このプロセスの質を意味します。”

Cardiovascular Hemodynamics by Anvaruddin et al (2013), in the excellent sidestep of the question, instead to decide in terms of what it is not. “では、収縮性を定義することにしました。

「収縮力は心筋のパフォーマンスの変化をもたらす、心拍数、前負荷、後負荷以外の要因を説明する」

この定義は第1部にも登場し、CICM試験委員の定義のすぐ下の、次の上位の台座に位置づけられます。 いずれにせよ、この皮肉な教科書の解剖をさらに何段か続けることは可能ですが、増え続ける混乱した定義の山は、著者にさらなる満足をもたらさないし、読者にさらなる理解をもたらさないのは確かです。 3645>

Determinants of contractility

After writing the literature, it became clear that Penefsky (1994) is the single most useful resource on this subject, as all the parameters that affect afterload is laid out in a logical pattern by the author. 心血管系の性能に影響を与える巨視的な因子と、細胞調製物の性能に影響を与える微視的な因子の間に、ある種の概念的な結合を生み出すための明確な取り組みがなされているのである。

収縮力に影響を与える心血管系の特性とは：

• Preload
• Afterload
• Heart rate

収縮力に影響を与える生化学および細胞因子は次のとおりです。

• カルシウム濃度
  • カテコールアミンおよび自律神経系
  • ATP 利用可能性（例． ischaemia）
  • Extracellular calcium
• Temperature

Effects of preload on contractility

Preload is a major determinant of contraction.The preloads is the preloads on contractivity.The effects of preloads on contractility.27>

Preloads on contractility.27 フランク・スターリングの関係から想起されるように、拡張期末期のサルコメアの伸張の程度は、収縮力を決定する重要な因子である。 体積が大きいほど収縮力は大きくなりますが、ある点を超えるとサルコメアが伸びすぎて

収縮力になってしまいます。 収縮力、つまり収縮の「この過程の質」についてはどうでしょうか。 これも予測可能なパターンで変化します。 Mahlerら（1975）の研究では、体積負荷（Hartmannの約250〜600mlの液体ボーラス）により犬の心室の収縮力が約11％増加しました（後述するdP/dTで測定されました）。

しかし、このことは最も興味深い、あるいは試験点数的な要素ではありません。 収縮力の変化により、心室圧と心室容積の関係が変化するのです。 そしてこの時点でLV圧-容積ループを議論せざるを得なくなるのです。

物語装置としての圧-容積ループ

収縮力と前負荷の関係の説明には、大学の試験官の発言の一部によって圧-容積ループの使用が必然的になります。 彼らは、「ESPVを説明するときに、圧容積ループの図があると非常に便利だ」というような、どちらかというと非協力的なことから始まり、「（正しくラベル付けされ、スケーリングされた）図がないことが多くの答案の弱点だった」という攻撃的な警告で締めくくられます。 要するに、高得点を取るためには、この図が明らかに必要なのです。 LVの圧-容積ループは、正しくラベル付けされ、スケーリングされると、次のようになります：

PVループの章全体の内容を先取りしないように、ここではPVループの議論は、主に収縮力、特に予負荷と後負荷によるその変化を説明するための使用に焦点を当てます。

収縮末期圧-容積関係（ESPVR）

心収縮力の議論におけるPVループの特定の使用は、拡張末期容量の増加に伴う収縮末期圧の変化を記述する目的である。 ESPVRと略されるこの関係は、その容積で達成できる最大収縮末期圧を記述するものである。

これが収縮力にどのように関わってくるのでしょうか。 そうですね。

• 前負荷（ここでは拡張末期容積で表す）を増加させると、血圧は上昇します。
• したがって、大動脈弁はより高い圧力で閉じる
• 収縮期の終わりにこのより高い圧力は、収縮末期容積もより高いことを意味する
• したがって。 収縮末期圧・容積点（およびループの残りの部分）は右に移動する

したがって、異なる拡張末期容積条件でループを数回プロットすると、収縮末期圧・容積点は北東に移動することになります。

これらの収縮末期圧-容積点の関係を線でプロットすると、収縮末期圧-容積関係（ESPVR）：

そこで、このように。… いい話ですが、もう一度、これを収縮力の議論にどのように統合するのでしょうか:

心室が「収縮力」が高いほど、与えられたレベルの前負荷からの圧力の変化が大きくなります。 したがって、ESPVR線の傾きは収縮性、または少なくとも収縮性がLV容積の変化に対する反応にどのように影響を及ぼすかを表しているのである。

Deranged Physiologyの伝統をよく知る読者は、この段階で、著者がいつ忌まわしい生体解剖の実験結果を掘り起こして、この理論を支持しようとするのか不思議に思うことでしょう。 そこで、犬の心室からこれらのデータを取得したKassら（1986）による、異なる心室容積での圧-容積ループの記録を紹介しよう。 1 つは (塩化ヘキサメトニウムによる) 自律神経遮断の効果を示し、もう 1 つはドブタミンの効果を示しています。

それで、ESPVR は収縮力のよい代用指標と思われます。 しかし、完璧ではありません。

• ESPVR の傾きは、心室のサイズが大きくなるにつれて徐々に減少しますが、この変化が必ずしも収縮力の変化を示すわけではありません (Nakano et al, 1990)
• これに関する生体内での直接測定は、以下の事実によって挫折しています。 もちろん、ESPVRは収縮力を表す唯一の方法ではありません。 合意された定義がないため、他の多くの方法が可能になっています。

  収縮力の測定

  そう、いくつかあるのです。 最も一般的なものは、

  • ESPVR、上述したように、収縮力とLV収縮末期圧に対する前負荷の影響との関係です。
  • 駆出率、拡張末期容積に対する一回拍出量の関係をパーセントで表したもの。 基本的にはSV/EDV×100である。
  • 心筋歪（Abraham & Nishimura, 2001）
  • 平均線維短縮速度（Vcfc; Karliner et al, 1971）
  • dP/dT, LV圧変化の最大速度、これは次の見出しに示すトピックである。

  収縮力の指標としてのdP/dT

  dP/dT（またはΔP/ΔT）は単位時間当たりの圧力の変化である。 具体的には、この設定では、等容性収縮中の左心室圧の最大変化率である：

  

  収縮力の測定としては、これは悪いことではない。 より「収縮力のある」心室はよりよく収縮するはずで、このパラメータはより短い等容性収縮、または同じ時間枠で達成されるより高い圧力にそれを反映します。 同様に、弱く役に立たない心室は、より低い圧力を達成するのに時間がかかります。 Mason (1969)から引用すると、

  • dP/dTは動脈拡張期圧の変化により影響を受ける、すなわち拡張期圧が上昇すると、ピークdP/dTが上昇する。
  • dP/dTは心拍数に依存するため、強心薬の効果がクロノトロピックであれば評価することは不可能です。 このため、dP/dTはコントロールが難しい主要な血行動態パラメータの影響を受けます。完全とは言い難く、おそらく最も親切なのは「最大dp/dtの変化は心筋収縮力の変化を反映し、頻繁に起こる」（Wallace et al, 1963）ことです。 この主張はどこから来ているのでしょうか。 それは、等容性収縮をdT期間として使用することの論理的帰結と思われます。 後負荷の定義のほとんどは大動脈圧をある程度含んでいる（あるいは、後負荷は大動脈圧であると断言している）ことを考慮する必要がある。 しかし、等容性収縮の期間中、大動脈弁は閉じたままである。 そこで彼らは、後負荷がLVに影響を与える前にdP/dTが観察されるなら、どうして後負荷によって影響を受けるのだろうかと主張する

  この一連の推論はやや疑わしい。 まず第一に、大動脈拡張期圧は間違いなくdP/dTに影響を与える要因であり、それは確かに後負荷と関係がある。 また、dP/dTmax（すなわち曲線の最大傾斜、最も急な接線）は、大動脈弁が開いた後のある段階で観察されるかもしれないことを考慮しなければなりません。

  では、実験的な証拠は何でしょうか。 これらの考えを検証するために、Quiñonesら（1976年）は、1976年のことなので、待機的な外来患者にアンジオテンシンを大量に投与することを納得させることができたのである。 ピーク壁応力は44％増加したが、dP/dTはほとんど変化しなかった（変化は2.5％であった）。 同様に、Kassら（1987）は、高後負荷値の範囲ではdP/dTはあまり変化せず、後負荷が極端に低い場合（すなわち、大動脈拡張期圧が非常に低く、大動脈弁が開いてから長い時間を経て最大dP/dT値が観察される場合）だけ後負荷依存性を持つことを見いだした。 まとめると、通常の後負荷値の範囲内では、dP/dTは比較的後負荷に依存しないはずである、と言うことができる。 3645>

  Effects of afterload on contractility (Anrep effect)

  Afterload affects contractility.これは収縮力の指標としての品質にとって何らかの問題になりそうだ。 それは既知のことである。 Gleb von Anrepは1912年、犬の大動脈をクランプした後、何を見ているのかわからないのにこれを検出しました。 心臓は、後負荷が突然増加すると、収縮力を著しくかつ即座に増加させ、その後数分間に渡って徐々に、さらに増加させたのです。 これは、Cingolani ら (2013) が、拷問していたラットの乳頭筋から作成した、そのようすの記録です:

  

  増加の突然の段階の背後にあるメカニズムは、純粋なフランク-スターリングです。

  • 後負荷の増加により収縮末期容積が増加する
  • これによりサルコメアの伸縮が増大する
  • それが収縮力の増加につながる

  その後、主に神経ホルモンの影響によって細胞内カルシウムが徐々にクリープ状に増加することが起こる。 Cingolaniら(2013)は、患者さんの読者でも我慢できないほど詳しく解説しています。 一言で言えば、アルドステロンに関連した細胞内ナトリウムの取り込みのためにNa+/Ca2+交換体の活性が上昇しており、このことは収縮力の上昇がエプレレノンによって完全に阻害されたという事実によって裏付けられています。

  心拍数が収縮力に及ぼす影響（Bowditch効果）

  これをTreppe現象、階段現象（treppeはドイツ語で階段の意味）、周波数依存性活性化とも呼んでいる。 アンレップ効果と同様に、すべては筋細胞内のカルシウムが増えることに帰結し、これが収縮力増大の最終的な共通経路となる。 基本的なレベルでは、そのメカニズムは次のようなものである。

  • 筋細胞の収縮は、筋細胞への大量のカルシウム流入の結果です
  • 緩和は主に、このカルシウムが細胞の外に排出されるか、サルコレマに再固定されることによる
  • このカルシウムの排出は、有限の反応時間を持つ化学プロセス
  • エルゴ…続きを読む 心拍数が増加すると、カルシウムを除去するための時間が減少する
  • Ergo, 高い心拍数が続くと、残留カルシウムが筋細胞の収縮力を増加させることになる。

  ある程度、心拍数の増加に伴って弛緩を高めるメカニズムもカルシウム除去を助けるが、これらは細胞内カルシウムが自分自身を調節する（例えば、サルコレマからのカルシウムの放出は細胞内カルシウムによって引き起こされる）事実と戦っているのである。

  では、筋細胞で大きなBowditch効果を生み出すには、どれくらいの速度が必要なのでしょうか。 論文にできるような見栄えのする効果量を出すには、研究者は通常、心拍数を上げなければなりません。 Haizlipらは、ウサギの心室繊維を240の速度でペーシングし、発生力の満足のいく増加をもたらしました:

  

  この段階で読者は、とんでもない心拍数に依存する収縮力の増加は、そのような速度によって生じる拡張期充填の完全に失敗によって確実に相殺されなければならないと指摘することができる。 失神を起こしやすいボランティアに対して行われた残酷な研究を思い出してください。 要するに、この効果は既知の現象であり、試験の場で議論される必要がありますが、ほとんどの合理的な人々は、ベッドサイドでの実用性は最小限であることを認めるでしょう。 基本的に、この効果は収縮と収縮の間の長い時間による正の強心効果、つまりWoodworth自身（1902年）の言葉を借りれば「長い休止による回復効果」を説明するものです。 以下は、元の Woodworth 論文からの図解で、関連する効果にラベルが付けられています。

  

  そう、これがすべてです。 繰り返しますが、これはカルシウムに関連しています。 カルシウムを含まない溶液で筋繊維を洗浄することにより、この効果はHajdu (1969) によって完全に消失しました。

  また、徐脈が見かけ上の収縮力を増加させるという観察から「ウッドワース効果」という名前をつけた著者もいますが、これは実際には単に前負荷がよくなる効果である可能性があるだけです。 3645>

  収縮性に対するカルシウムの影響

  興奮と収縮の結合において中心的な役割を果たす細胞内カルシウムは、ほとんどの強心剤および収縮性に影響を与える生理学的因子の活性の最終的な共通経路である。 カルシウムは基本的に、収縮力を何らかの形で変化させたいときに引くレバーである。 このプロセスにおける中心的な役割の根拠については、別の場所で議論されていますが、簡単な概要については、Eisener et al (2017)を参照してください。 簡単に言えば

  • 心筋細胞へのカルシウムの侵入は、サルコレマからのカルシウム依存的なカルシウムの放出を引き起こす
  • カルシウムはトロポニンに結合し、厚および薄フィラメントのスライドをもたらす
  • 収縮力はトロポニンに結合したカルシウムの量に依存する
  • したがって。 このことから、細胞内カルシウム濃度が収縮力の決定因子であることがわかります。 通常、カルシウム濃度を測定したり、カルシウム濃度に合わせた介入を行ったり、意味のある方法でカルシウム濃度について考えたりすることはないため、カルシウム濃度を議論するのはかなり間接的なことです。 しかし、それは存在するのです。 心臓の収縮力について議論するには、カルシウムの寄与とそれを修飾する因子を含める必要があります。 それは、

    カテコールアミンです。 全身性カテコールアミンおよび交感神経系の強心作用は、Gs-タンパク質結合受容体であるβ-1受容体によって媒介される。 その活性化によって生じるサイクリックAMPの増加は、プロテインキナーゼAの活性を増加させ、その結果、カルシウムチャネルがリン酸化されます。 カルシウムの流入が起こる。 Sperelakis (1990) と Rüegg (1998) を合わせると、この点に関して、ほとんどの人が扱えないほどの詳細が記載されています。 虚血に伴う収縮力の低下は、酸素のない状態で起こることが予想されるATPの枯渇が都合のよいメカニズムであるが、実際には急性虚血細胞ではATP量はしばらく減少しないが、収縮力はすぐに低下してしまう。 この収縮機能の障害は、細胞内カルシウムがサルコレマからより多くのカルシウムを放出するきっかけとなる能力が低下したためと考えられています (Gomez et al., 2001).

    細胞外カルシウム。 活動電位の間にカルシウムが細胞内に注ぎ込むとき、そのカルシウムはどこからか来る必要がある。 カルシウムのない液体に細胞を浸すことは、すべての収縮を停止させる確実な方法である。 Langら（1988）は、7人の慢性腎不全患者を透析して異なる血清カルシウム値を達成し、Vcfc（彼らが選んだ収縮力の指標）が低カルシウム血症によって著しく低下することを証明することができた。 実際、カルシウム濃度と収縮力の関係は、倫理的に許容される範囲のカルシウム濃度において、直線的であるように見えた。 これはカテコールアミン受容体が親和性を失うことと関係があると考えられるかもしれませんが（実際、そうなっています）、他の要因も関係しているのです。 具体的には、低体温は心筋のカルシウムに対する感受性を低下させ（Han et al, 2010）、心筋のアクチン活性化ミオシンATPaseの活性は低下する（de Tombe et al, 1990）。