光線力学療法

光線力学療法には多くの光増感剤が存在します。 それらはポルフィリン、クロリン、染料に分けられる。 例えば、アミノレブリン酸（ALA）、シリコンフタロシアニンPc 4、m-テトラヒドロキシフェニルクロリン（mTHPC）およびモノ-L-アスパルチルクロリンe6（NPe6）などがある。7607>

光増感剤の大きな違いは、細胞のどの部分を標的にするかということです。 細胞のDNAをターゲットにしてダメージを与える放射線治療とは異なり、ほとんどの光増感剤は他の細胞構造をターゲットにしている。 例えば、mTHPCは核膜に局在する。 対照的に、ALAはミトコンドリアに、メチレンブルーはリソゾームに局在する。

Cyclic tetrapyrrolic chromophoresEdit

Cyclic tetrapyrrolic molecules are fluorophores and photosensitisers. 7607>

ポルフィリン編集

ポルフィリンは天然に存在し、強烈な着色化合物のグループであり、その名前はギリシャ語のporphura、または紫から引かれている。 これらの分子は、酸素運搬や光合成など生物学的に重要な役割を果たし、蛍光イメージングから医療まで幅広い分野で応用されている。 ポルフィリンは、ポルフィンと呼ばれる複素環式大環状構造を骨格の中心とする四回環式分子である。 ポルフィンの骨格は、4つのピロールサブユニット（α-ポジション、番号1、4、6、9、11、14、16、19）が、4つのメチン（CH）ブリッジ（5、10、15、20）を介して対向して連結した、メソ炭素原子／ポジションとして知られるものである。 得られた共役平面大環状化合物は、メソおよび/またはβ-位置（2、3、7、8、12、13、17および18）で置換されていてもよく、メソおよびβ-水素が水素以外の原子または基で置換されている場合、得られた化合物はポルフィリンとして知られている。

自由塩基ポルフィリンの内側の2つのプロトンは、アルコキシドなどの強塩基によって除去され、ジアニオン分子を形成することができる。逆に、内側の2つのピロレニンニトロゲンは、トリフルオロ酢酸などの酸でプロトン化されて、ジカチオンの中間体を生成することができる。

吸光光度法

ポルフィリンの高度に共役な骨格は、特徴的な紫外可視（UV-VIS）スペクトルを発生させる。 このスペクトルは通常、ソレトバンドまたはBバンドと呼ばれる400nm付近の強く狭い吸収帯（ε > 200000 l mol-1 cm-1）と、Qバンドと呼ばれる波長の長い（450～700nm）弱い吸収（ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (free-base porphyrins)) 4本から構成されています。

ソレトバンドは基底状態から第2励起一重項状態（S0→S2）への強い電子遷移から生じ、一方、Qバンドは第1励起一重項状態（S0→S1）への弱い遷移から生じるものです。 内部転換（IC）によるエネルギーの散逸は非常に速いため、蛍光は第一励起一重項状態から低エネルギーの基底状態（S1 → S0）への脱保護からしか観察されません。 具体的な基準：

• 電磁スペクトルの赤/近赤外領域（600-850 nm）で高い消衰係数を持つ強い吸収があり、組織により深く浸透することが可能である。 (組織は、より長い波長(~700-850nm)ではより透明です。 波長が長いと、光はより深く浸透し、より大きな構造を治療することができます)。
• 適した光物理的特性：三重項形成の高い量子収率(ΦT ≥ 0.5)、高い一重項酸素量子収率(ΦΔ ≥ 0.5) 、比較的長い三重項状態の寿命 (τT, μs range) 、高い三重項状態のエネルギー (≥ 94 kJ mol-1). ΦT=0.83およびΦΔ=0.65（ヘマトポルフィリン）；ΦΔT=0.83およびΦΔ=0.72（エチオプルプリン）；およびΦT=0.96およびΦΔ=0.82（ティン・エチオプルプリン）という値が達成されている
• 低い暗毒性と光のない場合の細胞毒性を無視することが可能である。 (治療ビームが照射されるまで、光増感剤は標的組織に有害であってはならない。)
• 健康な組織よりも疾患/標的組織に優先的に蓄積される
• 治療後に体内から速やかに排出される
• 高い化学的安定性を有する。
• 単一の、よく特性化された化合物、既知の一定の組成
• 短く、高収率の合成経路（数グラムスケール/反応に容易に変換できる）
• 単純で安定した製剤
• 生体媒体への溶解性、静脈内投与を可能にします。 そうでなければ、親水性送達システムは、血流を介して標的部位への光増感剤の効率的かつ効果的な輸送を可能にしなければならない。
• 光増感剤の分解を防ぐための低い光退色により、一重項酸素の生成を継続できる
• 天然蛍光（蛍光分光法など多くの光線量測定技術は、蛍光に依存している）。

第一世代 編集

第一世代の光増感剤HpDとフォトフリンの欠点（皮膚感受性と630nmでの弱い吸収）は、ある程度の治療使用を可能にしたが、広い疾患領域への適用を著しく制限した。 第2世代の光増感剤は、光線力学療法の発展の鍵を握る存在でした。 ALAは、天然由来のポルフィリンであるヘムの生合成における重要な前駆体です。

ヘムは体内のエネルギーを生産するすべての細胞で合成され、ヘモグロビン、ミオグロビンおよび他のヘムタンパク質の重要な構造要素です。 ヘムの前駆体はプロトポルフィリンIX（PPIX）であり、効果的な光増感剤である。 ヘム自体は光増感剤ではなく、大環状構造の中心に常磁性イオンが配位しているため、励起状態の寿命が大幅に短縮される。 生合成経路の律速段階は、ヘム濃度がALAの生成を調節するタイトな（負の）フィードバック機構によって制御されています。 しかし、この制御されたフィードバックは、人為的に過剰な外来 ALA を細胞に添加することでバイパスすることができます。 細胞は、フェロキラターゼ酵素がヘムに変換できるよりも速い速度でPPIX（光増感剤）を生成することによって応答する。

Levulan として販売されているALAは、乾癬、ボーエン病、多毛症を含む悪性および非悪性皮膚疾患の治療において、静脈内および経口投与による光線力学療法（腫瘍）、ならびに局所投与で有望視されています（第II/III相臨床試験）。 PPIXは通常、投与後数時間で腫瘍蓄積量のピークに達しますが、他の光増感剤はピークに達するまで最大96時間かかると言われています。 ALAは、他の光増感剤と比較して体外への排泄が早く（約24時間）、光線過敏症の副作用を最小限に抑えることができます。 メチルALAエステル（Metvix）が基底細胞がんやその他の皮膚病変のために利用できるようになりました。 7607>

VerteporfinEdit

Visudyne (Verteporfin, for injection) として販売されているベンゾポルフィリン誘導体モノアシッドリングA (BPD-MA) は1999年から湿性AMDの治療薬として、米国FDAなど多くの国の保健当局から承認を受けています。 BPD-MAの発色団は、約690 nmに赤色にシフトした長波長吸収極大を有しています。 この波長の光による組織浸透は、フォトフリン（λmax.=630 nm）の場合よりも50%優れています。 腫瘍に速やかに吸収され（腫瘍と正常組織の最適な比率は静脈注射後30～150分）、体内から速やかに排出されるため、患者の光線過敏症を最小限に抑えます（1～2日）。 Purlytinは皮膚転移性乳がんおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）患者におけるカポジ肉腫を対象に第2相臨床試験を実施しました。 7607>

クロリンは、外環式二重結合が減少し、共役大環状構造の対称性が低下することにより、親ポルフィリンと区別されます。 これにより、電磁スペクトルの可視領域の長波長部分（650-680 nm）に吸収が増加する。 パーライトはクロロフィルの分解産物であるプルプリンである

パーライトはその中心空洞にスズ原子がキレートされており、約20-30nmのレッドシフトを引き起こす（フォトフリンと非金属化エチオプルプリンに対して、λmax.SnEt2 = 650nm）。 7607>

FoscanEdit

Tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin (mTHPC) はFoscanという商品名で頭頸部癌の臨床試験が行われています。 また、胃がんや膵臓がん、過形成、がん手術後のフィールド殺菌、抗生物質耐性菌の制御のための臨床試験でも研究されています。

Foscanは他のクロリン光増感剤と同等の一重項酸素量子収率を持ち、薬剤と光量はより少ない（フォトフリンの約100倍の光活性）です。

Foscan は、最初の照射後最大20日間、患者を光感受性にします。

LutexEdit

Lutetium texaphyrin（ルテックス、ルトリン）は大きなポルフィリン様分子で、商品名で販売されます。 テキサフィリンはペンタアザコアを持つ拡張ポルフィリンである。 730-770nmの領域で強い吸収を示す。 この領域では組織の透明性が最適である。 その結果、Lutexに基づくPDTは、より深い深さで、より大きな腫瘍に対してより効果的に実施できる（可能性がある）。

Lutex誘導体のAntrinは、動脈プラーク内に蓄積する泡沫細胞を光活性化することによって心臓血管形成術後の血管の再狭窄を防止するための第1相臨床試験に入っている。 7607>

テキサフィリンは、放射線増感剤（Xcytrin）および化学増感剤としての可能性も持っています。 ガドリニウムテキサフィリン（motexafin gadolinium）であるXcytrinは、脳転移に対する第III相臨床試験と原発性脳腫瘍に対する第I相臨床試験で評価されています。

ATMPnEdit

9-Acetoxy-2,7,12,17-tetrakis-(β-methoxyethyl)-porphycene尋常性乾癬および表在性非黒色腫皮膚がんに対する皮膚科適用薬として評価されています。

Zinc phthalocyanineEdit

Zinc phthalocyanineのリポソーム製剤（CGP55847）は、上部気道扁平上皮癌に対する臨床試験（フェーズI/II、スイス）が行われている。 フタロシアニン（PC）は、テトラアザポルフィリンに関連した物質です。 ポルフィリンのようにメソ位に4つの橋渡し炭素原子があるのではなく、PCは4つの窒素原子でピロールサブユニットを連結しています。 また、PCは共役経路が長く、4つのピロールサブユニットのそれぞれのβ位にベンゼン環が縮合している。 これらの環は、ポルフィリンよりも長波長側での発色団の吸収を強める。 PCの吸収帯は、ヘマトポルフィリンの最高Qバンドよりもほぼ2桁強い。 7607>

スルホン化アルミニウムPC誘導体（Photosense）は、皮膚、乳房、肺の悪性腫瘍および消化管の癌に対して臨床試験（ロシア）を開始しました。 7607>

PC4 は、ヒトの結腸がん、乳がん、卵巣がん、神経膠腫に対する血液成分の殺菌のために研究されているシリコン複合体です。 この挙動は洗剤の存在下で最小化することができる。

PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+, GaPZ+などのメタレートカチオニックポルフィラジン (PZ) は、V-79 (Chinese hamster lung fibroblast) 細胞を用いた in vitro テストが行われてきた。 7607>

NaphthalocyaninesEdit

Naphthalocyanines (NC) は拡張 PC 誘導体である。 PC構造の周辺にあるイソインドールサブユニットに、さらにベンゼン環が結合しています。 その結果、PC（670-780nm）よりもさらに長波長（約740-780nm）で強い吸収を示すようになった。 この近赤外領域での吸収により、NCは可視光の吸収に大きな問題を抱えるメラノーマなどの色素沈着性の高い腫瘍の候補となる

しかしながら、NC光増感剤は光と酸素の存在下で分解するため安定性に問題がある。 軸配位子を持たない金属型NCは、溶液中でH-凝集体を形成する傾向がある。 この凝集体は光反応性であるため、NCの光線力学的効果が損なわれる。

共重合体PEG-PCL（ポリエチレングリコール-ブロック-ポリ（ε-カプロラクトン））に結合したシリコンナフタロシアニンは、がん細胞に選択的に集積し、約1日後に最大濃度となる。 この化合物は、2.8 × 105 M-1 cm-1 の消衰係数を持つリアルタイムの近赤外線（NIR）蛍光イメージングと、アドリアマイシン耐性腫瘍に適切と考えられるデュアル光熱および光力学的治療メカニズムによるコンビネーショナル光線療法を提供するものである。 この粒子は、37.66 ± 0.26 nmの流体力学的サイズ（多分散性指数 = 0.06）および-2.76 ± 1.83 mVの表面電荷を有していた。

機能性基の編集

ポルフィリン型発色団の周辺機能性を変更すると光力学的活性に影響があることがわかりました。

ジアミノ白金ポルフィリンは高い抗腫瘍活性を示し、白金錯体の細胞毒性とポルフィリン種の光力学的活性の複合効果を実証した。

正荷電PC誘導体も研究されている。 カチオン種はミトコンドリアに選択的に局在すると考えられている。

亜鉛と銅のカチオン誘導体が研究された。 ニトロフェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジニウムなどの官能基を持つ水溶性カチオン性ポルフィリンは、金属イオン（Mn、Fe、Zn、Ni）の性質や官能基の数、種類によってin vitroのがん細胞に対する細胞毒性が異なることが分かりました。 マンガンピリジニウム誘導体が最も高い光線力学的活性を示し、ニッケルアナログは光反応性である。

別の金属ポルフィリン錯体の鉄キレートは、マンガン錯体よりも光反応性（HIVおよびMT-4細胞のシミア免疫不全ウイルスに対して）、亜鉛誘導体は光線活性である。

親水性のスルホン化ポルフィリンとPC（AlPorphyrinとAlPC）化合物は光力学的活性について試験された。 ジスルホン化類似体（隣接する置換スルホン化基を有する）は、ジ（対称）、モノ、トリおよびテトラスルホン化類似体よりも大きな光力学的活性を示し、腫瘍活性はスルホン化の程度の増加とともに増加した。

第三世代 編集

多くの光増感剤は水性媒体、特に生理的pHでは難溶性であり、その使用が制限される。

代替の送達戦略は、水中油型（o/w）エマルションの使用からリポソームやナノ粒子などのキャリアビークルまで多岐にわたっている。 これらのシステムは治療効果を増加させるかもしれないが、担体システムは「観察された」一重項酸素量子収率（ΦΔ）を不注意に減少させるかもしれない：光増感剤によって発生した一重項酸素は担体システムから拡散しなければならず、一重項酸素は狭い作用半径を有すると考えられるので、標的細胞に到達しないかもしれない。 7607>

散乱の問題がないもう一つの方法は、部位（moieties）の使用である。 7607>

MetallationEdit

様々な金属が光増感剤大環状化合物と錯体を形成している。 複数の第二世代光増感剤がキレート化された中心金属イオンを含んでいます。 主な候補は遷移金属であるが、13族（Al、AlPcS4）および14族（Si、SiNCおよびSn、SnEt2）金属に配位した光増感剤も合成されている

金属イオンが錯体に明確な光活性を付与することはない。 銅（II）、コバルト（II）、鉄（II）、亜鉛（II）のHpの錯体は、金属を含まないポルフィリンとは対照的に、いずれも光活性である。 7607>

多くの光増感剤に結合している中心金属イオンは、光増感剤の光物性に強く影響する。 常磁性金属のPC発色団へのキレートは、三重項寿命を短くし（ナノ秒の範囲まで）、三重項量子収率と光励起三重項状態の三重項寿命に変化を生じさせるようである

特定の重金属は、システム間交差（ISC）を高めることが知られている。 一般に、反磁性金属はISCを促進し、三重項寿命が長くなる。 一方、常磁性種は励起状態を不活性化し、励起状態寿命を短くし、光化学反応を妨げる。 しかし、この一般論の例外として、銅オクタエチルベンゾクロリンなどがある。

多くの金属常磁性テキサフィリン種はナノ秒領域の三重項寿命を示した。 これらの結果は金属化されたPCでも反映されている。 Zn2+、Al3+、Ga3+などの反磁性イオンで金属化したPCは、一般に望ましい量子収率と寿命を持つ光増感剤が得られる（それぞれΦ56, 0.50, 0.34 および τT 187, 126, 35 μs）。 光増感剤ZnPcS4の一重項酸素量子収率は0.70であり、他の多くのmPC（ΦΔ0.40以上）のほぼ2倍であることが分かりました。

磁性金属テキサフィリンは、高い三重項量子収率と効率的な一重項酸素の生成という光物性を示した。 特に亜鉛やカドミウムの誘導体は三重項量子収率が1にも近い値を示している。 一方、常磁性金属テキサフィリンであるMn-Tex, Sm-Tex, Eu-Texは、三重項量子収率が検出されない。 7607>

このカドミウムテキサフィリン誘導体は、ヒト白血病細胞、グラム陽性菌（ブドウ球菌）およびグラム陰性菌（大腸菌）に対してin vitroで光線力学的活性を示すことが明らかになった。 この光増感剤は錯体化したカドミウムイオンの毒性により追跡調査は制限されていますが、

亜鉛金属化セコポルフィラジンは高い量子一重項酸素収率（ΦΔ0.74）を有しています。 この拡張ポルフィリン型光増感剤は，報告されているセコポルフィラジンの中で最も優れた一重項酸素光増感能を示した。 7607>

Metallochlorins/bacteriochlorinsEdit

スズ（IV）プルプリンは、類似の亜鉛（II）プルプリンと比較して、ヒト癌に対してより活性があることが判明した。

スルホン化ベンゾクロリン誘導体は、in vitroのマウス白血病L1210細胞およびラットの移植尿路上皮細胞がんに対して光治療反応の低下を示したが、スズ（IV）金属化ベンゾクロリンは同じ腫瘍モデルにおいて光力学的効果の増大を示した。

銅オクタエチルベンゾクロリンは、in vitroの白血病細胞およびラットの膀胱腫瘍モデルに対してより大きな光活性を示しました。 これは、カチオン性のイミニウム基と生体分子との相互作用に由来するものと思われます。 このような相互作用により、短寿命の励起一重項状態を介した電子移動反応が起こり、ラジカルやラジカルイオンが形成されるのだろう。 銅を含まない誘導体は、薬剤投与から光線力学的活性までの間隔が短く、腫瘍反応性を示した。 7607>

Metallo-phthalocyanines編集部

PC の特性は中心金属イオンに強く影響される． 遷移金属イオンの配位により三重項寿命の短い金属錯体が得られ、三重項量子収率や寿命が異なる（非金属錯体アナログに対して）。 亜鉛、アルミニウム、ガリウムなどの反磁性金属は、高い三重項量子収率（ΦT ≥ 0.4）と短い寿命（ZnPCS4 τT = 490 FsおよびAlPcS4 τT = 400 Fs）および高い一重項酸素量子収率（ΦΔ ≥ 0.7）の金属-フタロシアニン（MPC）を生成します。 7607>

Metallo-naphthocyaninesulfobenzo-porphyrazines（M-NSBP）編

M-NSBPにアルミニウム（Al3+）を配位させることに成功した． 7607>

Metallo-naphthalocyanines編集

様々なアミド置換基を持つ亜鉛NCの研究により、テトラベンザミドアナログで最高の光治療反応（マウスのルイス肺がん）が得られた。

2つの軸配位子を持つケイ素（IV）NCの錯体は、配位子が凝集を最小化することが予想された。 光線力学剤の候補としての二置換類似体（2つのメトキシエチレングリコール配位子で置換されたシロキサンNC）は、マウスのルイス肺癌に対して効率的な光増感剤である。 SiNC2 は Balb/c マウス MS-2 線維肉腫細胞に対して有効である。 シロキサンNCは、Balb/cマウスのEMT-6腫瘍に対して有効な光増感剤となる可能性がある。 7607>

ポルフィリン系では、亜鉛イオン（Zn2+）が化合物の光線力学的活性を阻害するようである。 対照的に、より高い/拡張されたπ-系では、亜鉛キレート色素は良好から高い結果で錯体を形成する。

ランタノイド（III）金属イオン、Y、In、Lu、Cd、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Ybに着目した金属化テキサフィリンの広範囲な研究では、テキサフィリンに反磁性のルテックス（III）を錯化させると、有効な光増感剤（Lutex）が発生することがわかった。 しかし、Lu金属に常磁性Gd（III）イオンを用いると、光力学的活性を示さなかった。 本研究では、反磁性テキサフィリン錯体であるY(III), In(III), Lu(III) の励起一重項および三重項状態の寿命とISCの速度、カチオンの原子番号との間に相関を見出した。

パラマチック金属テキサフィリンでは、急速なISCを示した。 三重項寿命は金属イオンの選択によって強く影響された。 反磁性イオン(Y, In, Lu)はそれぞれ187, 126, 35μsの三重項寿命を示した。 常磁性イオン(Eu-Tex 6.98 μs, Gd-Tex 1.11, Tb-Tex < 0.2, Dy-Tex 0.44 × 10-3, Ho-Tex 0.85 × 10-3, Er-Tex 0.76 × 10-3, Tm-Tex 0)は同程度の寿命であることがわかった。12 × 10-3 and Yb-Tex 0.46）が得られた。

測定した3つの常磁性錯体は、反磁性のメタロテキサフィリンより著しく低い値であった。

一般に、一重項酸素量子収率は三重項量子収率に密接に追随した。

調査した様々な反磁性および常磁性テキサフィリンは、錯体の磁性に関して独立した光物理的挙動を示す。 常磁性体とは対照的に、反磁性体は比較的高い蛍光量子収率、励起一重項・三重項寿命、一重項酸素量子収率によって特徴付けられた。 Lu-TexのISC率が最も高く、これは重原子効果によると考えられる。 重原子効果は、Y-Tex, In-Tex, Lu-Texの三重項量子収率と寿命にも現れた。 三重項量子収率と寿命はともに原子番号が大きくなるにつれて減少した。 7607>

常磁性種の光物性はより複雑であった。 観測されたデータ/挙動は、金属イオン上にある不対電子の数とは相関がなかった。 例えば、

• ISC 率と蛍光寿命は原子番号の増加とともに徐々に減少した。
• Gd-Tex と Tb-Tex 発色団は（不対電子が多くても） Ho-Tex や Dy-Tex より遅い ISC 率と長い寿命が見られた。

正常な組織を保護しながら選択的に標的細胞を破壊するために、光増感剤を標的領域に局所的に適用するか、または標的を局所的に照明することができる。 にきび、乾癬、また皮膚癌などの皮膚疾患は、局所的に治療し、局所的に照射することができる。 内部組織や癌に対しては、静脈内投与された光増感剤を内視鏡や光ファイバーカテーテルを用いて照射することができる。 PDTを使用すると、血液や骨髄のサンプルに存在する病原体を、そのサンプルが輸血や移植のためにさらに使用される前に除染することができます。 また、PDTは皮膚や口腔内のさまざまな病原体を駆除することができる。 薬剤耐性菌が深刻化している現在、新たな抗菌療法としてPDTの研究が進んでいます

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