Laura M． Alwan, PharmD BCOP
Clinical Oncology Pharmacist
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Cervical cancerは依然として流行の病気で、世界中のがん診断のほぼ10％を占めている。 子宮頸がんは、ヒトパピローマウイルス（HPV）、特にHPV16や18などの高リスク（HR）株との関連が知られている。 HPVの感染は、人口に膾炙している。 しかし、ほとんどのHR-HPV感染は、介入することなく約6～18カ月で治癒する。 HPV9価ワクチンの使用によりHR-HPV感染は減少しますが、約10％の女性がHR-HPVの持続感染を有しています。 すでにHR株に感染している患者にはワクチンが有効でないため、HR-HPVの持続感染者は子宮頸がんのリスクが高い。 最近，HR-HPV感染を根絶するために，宿主の免疫系を調節することへの関心が高まっている。 動物実験では、AHCCはCD4およびCD8 T細胞の抗原活性化を促進し、ナチュラルキラー細胞や他の抗原特異的T細胞の産生を増加させるなどの免疫調節効果を示しました。 また、臨床試験において、AHCCは感染症のリスクを低減し、感染症に関連する症状を改善する能力を有していることが確認されています。 この研究の仮説は、AHCCの補給が、慢性HR-HPV感染を効果的に除去するために宿主免疫系を調節するであろうというものであった。 本研究は、in vitro試験、in vivoマウス試験、およびヒト試験により、ベンチからベッドサイドまでこの仮説を評価し、効果的なトランスレーショナル・メディスンのアプローチを実証した点でユニークであった。 SiHa（HPV 16/18陽性）およびC-33A（HPV陰性）を含む4つのヒト子宮頸がん細胞株を、0.42 mg/mLの濃度（メーカーが推奨する、3グラム経口投与後の臨床関連血漿濃度の推定値）のAHCCの1回投与で処理しました。 AHCCは最初の24時間でHR-HPVの発現を抑制したが、48時間までに発現が回復した。 しかし、AHCCの補給をこの濃度で24時間ごとに7日間連続して行うと、HR-HPVの発現はクリアされた。
In vivoマウス研究では、AHCCを50 mg/kgの用量で毎日1回60日間与え、30日間の補給停止後も持続したHR-HPV発現のクリアと関連していた。 Smithたちは次に、2年以上感染が持続していると定義される慢性HR-HPV感染症の患者を対象とした2つのパイロット試験を完了した。 これらの試験の主要目的は、AHCC補給の成功率（補給開始後6カ月目にHR-HPV感染のない女性の割合として定義）を決定することであった。 最初の試験的研究では、患者にAHCC 3グラムを1日1回空腹時に経口投与した。 免疫反応データに基づき、投与時間はAHCCの継続的な補給を3～6カ月に延長し、最初のHR-HPV陰性結果を超えてAHCCの補給を1カ月間必要とした。 6人の患者がこの投与戦略を完了し、そのうち4人の患者がHR-HPV感染の持続的なクリアランスを達成することができた（補給をやめて30日以上HR-HPV DNAがないこと）。 また、この投与方法による副作用は報告されていない。 さらに、より低用量でも効果があるかどうかを確認するため、1日1回1グラムを空腹時に口から6～8カ月間摂取するAHCCによるパイロット試験が行われた。 9人の患者がこのパイロット試験を完了し、そのうちの4人がHR-HPVの持続的なクリアランスを達成した。
両方のヒト試験において、インターフェロン・ベータ抑制が測定され、<25 pg/mLのレベルが、他の慢性ウイルス感染症のクリアランスで見られた、HR-HPV感染症の成功のマーカーであることが判明しました。 このように、インターフェロンβを抑制し、インターフェロンγを上昇させる能力は、慢性HR-HPV感染症のクリアランスにつながるAHCC免疫調節の定義されたメカニズムであると言えるでしょう。 ヒト試験において、AHCC 3グラム投与法は、低用量のAHCCよりもわずかに早く、より安定した反応を示し、良好な忍容性を示しました。 より大規模な患者集団におけるHR-HPVクリアランスにおけるAHCCの有効性をさらに明らかにするため、確認的な第2相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験が進行中です。
このベンチ・トゥ・ベッドサイドのアプローチにより、Smithと研究チームは臨床現場における患者の治療に直接転換できるような効果を実験室で確認することができました。 現在、慢性的なHR-HPV感染を根絶するための薬剤はなく、これらの患者は子宮頸がんへの進行リスクが高い女性である。 この研究でSmithたちは、AHCCがHR-HPV DNAを消去する効果を試験管内で示すことができた。この効果は、試験研究の患者の約40％～60％においてHR-HPV感染の解消に結びついた。 このAHCCの補給は、副作用の報告もなく、忍容性に優れていた。 AHCCによる免疫調節のメカニズムは、他の慢性ウイルス感染症で指摘されているインターフェロンβレベルの減少によるものであることが判明した。 この研究結果は、臨床医に他のベンチ・トゥ・ベッドサイド研究の戦略を策定するための青写真を与え、子宮頸がん予防におけるこのアンメットニーズの領域で可能な治療戦略を特定するのに役立ちました。