Toll-like receptor（TLR）はパターン認識受容体（PRR）で、有害な病原体を感知して自然免疫反応を開始するのに重要な役割を担っています。 哺乳類では、TLRの数は種によって異なり、ヒトは10個であるのに対し、マウスは12個である。 これらのTLRは、バクテリア、ウイルス、真菌、寄生虫の保存された分子構造を認識することに特化している。 各 TLR は幅広い特異性を持っています（図 1）。
- TLR1、2、4、6 は細菌の脂質を認識する
- TLR3, 7と8はウイルスRNAを認識する
- TLR9は細菌DNAを認識する
- TLR5と10は細菌または寄生虫タンパク質を認識する
TLR は微生物生産物の認識に関与する細胞外ドメインからなるI型膜貫通型受容体である。 細胞質尾部にあるTIRドメインは、炎症および抗菌防御に関与する遺伝子の転写を活性化する様々なシグナル分子を呼び寄せる。
TLR のシグナル伝達は、アダプタータンパク質が細胞質尾部に集まることで開始されます。
- TLR1、2、4、5、6、7、8、9はMYD88を使う
- TLR3と4はTRIFを使う
さらに、TLR1、2、4、6ではMYD88を採用するのにTIRAPという第2のアダプター、TLR4ではTRIF採用のにTRAMを必要とした。 これらのアダプターは、キナーゼなどのいくつかのタンパク質をリクルートし、異なるシグナル伝達カスケードを開始させる。
TLRによって3つの主要な経路が活性化される。
- MAPキナーゼ経路（ERK、p38、JNK）
- NFkB経路
- IRF経路
TLRによるシグナル経路によって転写因子は移送されます。 NFkBやIRFなど、核内で免疫反応に関与するいくつかの遺伝子の転写を活性化し、最終的に病原体を排除する。
TLR刺激により誘導される要素には、以下のものがある：
- IL-6、TNF-α、IL-12などの炎症性サイトカイン
- IL-10などの抗炎症サイトカイン
これらのサイトカインはT細胞応答を形成する。
- 抗ウイルス反応に関与するI型IFN
- 他の免疫細胞を感染部位に引き寄せるケモカイン
- 例えば、ケモカイン受容体。 TLRで活性化された細胞がリンパ節に移動できるようにする
- 抗菌分子
- CD80/86やCD40など、抗原提示細胞によるT細胞の活性化に関与する共刺激分子
TLRシグナルは抗原取り込みと提示を促進するのにも重要である。
異なる TLR が複数のシグナル伝達経路を持つにもかかわらず、これらのシグナル伝達カスケードの質、強度、持続時間をそれぞれ調整し、感知した病原体に特異的な免疫反応を生み出すことができる。