副作用
臨床試験の経験
臨床試験は大きく変化する条件のもとで行われているので、薬剤の臨床試験で認められた副作用率は他の薬剤の臨床試験での率と直接比較できないため、臨床現場で見られる率を反映していない可能性があります。
以下に記載する安全性データは、RA、PSA、AS患者を対象とした5つのプールされた無作為化二重盲検比較第3相試験（RA-1、RA-2、RA-3、PSA、AS試験）に基づいています。 これらの5試験にはコントロール患者639人とシンポニー治療患者1659人（RA患者1089人、PSA患者292人、AS患者278人）が含まれています。 また、潰瘍性大腸炎患者を対象とした3本の無作為化二重盲検比較第2/3相臨床試験（UC-1、UC-2、UC-3試験）から得られたSIMPONI投与患者1233名の安全性データを以下に記載します。 RA、PsA、ASの16週目までの対照第3相試験において、副作用により治療を中断した患者の割合は、SIMPONI投与群で2％、プラセボ投与群で3％であった。 RA、PSA、ASを対象とした対照第3相試験において、投与16週目までにSIMPONI投与中止に至った主な副作用は、敗血症（0.2%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（0.2%）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（0.2%）でありました。 また、UC試験において、60週目までに投与中止に至った主な副作用は、SIMPONI導入剤と維持剤100mgを投与された患者とSIMPONI導入剤と維持剤プラセボを投与された患者で、それぞれ結核（0.3％と0.6％）、貧血（0.3％と0％）であり、SIMPONI導入剤を投与された患者は、結核の発症を抑制することができた。
最も重篤な有害事象は以下のとおりです。
- 重篤な感染症
- 悪性腫瘍
上気道感染と鼻咽頭炎は、16週目までの第3相試験において最も多く報告された副作用で、シンポニー投与患者の7％と6％に発生し、対照投与患者の6％と5％と比較して、それぞれ最も多く報告されています。
感染症
RA、PSA、ASの16週目までの対照第3相試験において、SIMPONI投与群の28％、対照群の25％で感染症が認められました。 重篤な感染症については、「警告と注意」の項をご参照ください。 UC を対象とした SIMPONI の導入試験（Phase2/3）の 6 週目までの対照試験では、SIMPONI 200/100mg 投与患者とプラセボ投与患者で感染症の発生率は同等であり、約 12%であった。
脱髄障害
6週目までのSIMPONI導入の対照第2/3相試験において、SIMPONI 200/100mg投与患者およびプラセボ投与患者で脱髄は観察されませんでした。 また、維持療法においても60週目までSIMPONI 100mg投与群に脱髄は認められませんでした。 中枢神経系脱髄は、導入期にSIMPONI 400/200mgを投与された患者のプラセボ維持療法群で1例認められた。
肝酵素上昇
TNF阻害剤投与中に急性肝不全を含む重度の肝反応が報告されている。 RA、PsA、AS患者を対象としたSIMPONIの第16週までの対照第3相試験において、ALT上昇≧5×ULNは対照群患者の0.2%、SIMPONI投与群の0.7%に、ALT上昇≧3×ULNは対照群患者の2%、SIMPONI投与群の2%に発現している。 RA、PsA、ASを対象とした第3相臨床試験では、多くの患者が肝酵素上昇を引き起こす薬剤（例, 5135>
UCの第2/3相試験において、ALT上昇≧5×ULNの発現率は、SIMPONI投与患者とプラセボ投与患者で同程度、約1％であり、平均追跡期間はそれぞれ46週間と18週間であった。 ALT 3 x ULN以上の上昇は、SIMPONI投与群では2.0％、プラセボ投与群では1.5％で、平均追跡期間はそれぞれ46週間と18週間でした。
自己免疫疾患と自己抗体
14週までのRA、PsAおよびASの患者における対照第3相試験では、SIMPONI投与と抗dsDNA抗体が新たに陽性化したことに関連性は認められませんでした。 RA、PsA、ASを対象とした第3相試験において、1年間の追跡調査期間中に新たに抗核抗体（ANA）陽性（1:160以上）となった患者は、SIMPONI投与群で4.0％、対照群で2.6％でありました。 UC試験の第60週までで、SIMPONI導入剤と維持療法で100mgを投与された患者の3.5％が新たにANA陽性（力価1：160以上）となったのに対し、UC試験の維持療法でSIMPONI導入剤とプラセボを投与された患者の3.5％は新たにANA陽性となった。 ベースラインで抗dsDNA抗体陰性であった患者の1年後のフォローアップにおける抗dsDNA抗体の頻度は、SIMPONI導入剤と維持療法で100mgを投与された患者では0.5%、SIMPONI導入剤と維持療法でプラセボを投与された患者では0%でした。
Injection Site Reactions
RA、PsAおよびASの16週までの対照フェーズ3試験では、対照投与患者の2%と比較してSIMPONI投与患者の6%が注射部位反応を認めました。
UCを対象とした第6週までの第2/3相対照試験では、SIMPONI投与群の3.4%に注射部位反応が認められ、対照群の1.5%に匹敵しました。 5135>
RA、PsA、ASおよびUCを対象とした対照第2相および第3相試験において、SIMPONIを投与された患者でアナフィラキシー反応を起こした患者はいませんでした。
その他の副作用
表1は、RA、PsAおよびAS患者を対象とした5つのプールされた第3相臨床試験の対照期間中の16週までに、SIMPONI ± DMARD群で1％以上の発現率で、プラセボ ± DMARD群よりも高い発現率で発生した有害事象の要約である。
表1: 表1：RA、PSA、ASを対象とした第3相試験において、SIMPONI投与患者の1％以上で報告され、プラセボ投与患者よりも高い頻度で発生した薬物有害反応 およびASの16週目まで
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | |
| 投与患者 | 1659 | |
| 副作用 | ||
| 感染症及び蔓延 | ||
| 上気道感染（鼻咽頭炎。 咽頭炎。 喉頭炎。 ウイルス感染症（インフルエンザ、ヘルペスなど） | 16% | 13% |
| Wirus Infection (such as influenza and herpes) | 5% | 3% |
| 気管支炎 | 1% | |
| 真菌（表在性 感染症 | 2% | 1% |
| 副鼻腔炎 | 2% | 1% |
| 一般障害及び投与部位 | ||
| 注射部位反応 （注射部位発赤． 蕁麻疹、硬結、疼痛、打撲、そう痒、刺激性。 知覚異常） | 6% | |
| 調査 | ||
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 4% | |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 3% | 2% |
| 血管障害 | ||
| 高血圧＜5983> | 3% | 2% |
| 神経系障害 | ||
| めまい | 2% | 1% |
| 知覚異常 | 2% | 1% |
| 胃腸障害 | ||
| 便秘 | <1% | |
| a患者はMTXを併用していた可能性があります。スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、低用量コルチコステロイド（≦10mg ofprednisone/day または同等）、NSAIDs（試験中）。 | ||
Less Common Clinical Trial Adverse Drug Reactions
SIMPONI の臨床試験において、警告と注意のセクションに記載されていないSIMPONI投与患者で<1%発生した有害事象には、システム器官のクラスごとに記載した次の事象があります：
Infections and infestations: 敗血症性ショック、非定型マイコバクテリア感染症、腎盂腎炎、細菌性関節炎、滑液包炎感染症
良性、悪性及び特定不能の新生物。 白血病
皮膚および皮下組織障害。 乾癬（新発症または増悪、掌蹠膿疱症）、血管炎（皮膚）
血管障害。 血管炎（全身）
その他の臨床試験 潰瘍性大腸炎の臨床試験における副作用
1233人のSIMPONI投与患者を評価したUCの第2/3相試験において、新しい副作用は確認されず、副作用の頻度は、RA、PsAおよびASの患者において観察された安全性プロファイルと同様であった。
免疫原性
すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。 抗体形成の検出は、アッセイの感度と特異性に大きく依存します。 また、抗体（中和抗体を含む）陽性率は、測定方法、試料の取り扱い、試料採取のタイミング、併用薬、基礎疾患など、いくつかの要因に影響される可能性があります。これらの理由により、以下に記載する試験におけるゴリムマブに対する抗体の発現率を、他の試験または他の製品に対する抗体の発現率と比較することは、誤解を招くおそれがあります。 また、3つの適応症のそれぞれにおいて、同様の割合で抗体が検出されました。 MTXを併用したSIMPONI投与群では、MTXを併用しないSIMPONI投与群に比べてゴリムマブに対する抗体の割合が低く、それぞれ約2％対7％でした。
EIA法では、血清中のゴリムマブの濃度が、ゴリムマブに対する抗体の検出を妨害し、結果が出ない場合があります。 UC試験において、SIMPONI投与群の34名（3％）、341名（28％）、823名（69％）がそれぞれゴリムマブに対する抗体陽性、陰性、判定不能であった。 また、免疫抑制剤（AZA、6-MP、MTX）を併用した場合、免疫抑制剤を併用しない場合と比較して、ゴリムマブに対する抗体を有する患者さんの割合は低くなりました（それぞれ2%対4%）
第2相および第3相試験において、ゴリムマブに抗体反応を示した患者さんのほとんどは、細胞ベースの機能測定法により、ゴリムマブに中和抗体を有すると判定されました。
Results From The Drug-Tolerant EIA Method
ゴリムマブに対する抗体を検出するための薬剤耐性酵素免疫測定法（Drug-Tolerant EIA）を開発・検証し、上記で報告した結論が出ないカテゴリーから脱却しました。 5135>
この薬剤耐性EIA法を用いて、第3相臨床試験（RA、PSA、AS）のSIMPONI投与患者246例（23％）において、それぞれ59例（16％）、106例（28％）、81例（24％）にゴリムマブ抗体が検出されたことから、ゴリムマブに対する抗体は、薬剤耐性EIA法（Drug toleranceant EIA method）で検出されることがわかりました。 MTXを併用した場合、MTXを併用しないSIMPONI投与群に比べ、ゴリムマブに対する抗体保有率は、RA群7％、PSA群18％、AS群6％、29％と低く、MTXを併用した場合、ゴリムマブに対する抗体保有率は、RA群7％、PSA群18％、AS群29％と低くなりました。 また、抗体価の上昇に伴い、薬物濃度が低下する傾向が認められました。 RA（ACR 20：75％ vs. 75％）、PsA（ACR 20：72％ vs. 66％）、AS（ASAS 20：57％ vs. 57％）では、ADA陽性患者の臨床効果はADA陰性患者と比べて全体的に低下していないことが観察された。 5135>
UC試験において、シンポニー投与群の254名（21%）が第54週までにゴリムマブに対する抗体が陽性となり、残りの941名（79%）は陰性となりました。 UC試験において、免疫調節剤（AZA、6-MP、MTX）を併用した場合、免疫調節剤を併用しないSIMPONI投与群に比べ、ゴリムマブに対する抗体陽性患者の割合は低く（12％対26％）、免疫調節剤を併用しないSIMPONI投与群ではゴリムマブに対する抗体陽性患者の割合は低くなりました。 また、抗体価の上昇に伴い、薬物濃度が低下する傾向が認められました。 ゴリムマブに対する抗体の発現は、臨床効果を妨げるものではありませんでしたが、UC試験においてADA陽性の患者さんでは、ADA陰性の患者さんと比較して、効果が低下する傾向が認められました（臨床効果38％ vs. 53％）。 これらの副作用は、その規模が不明確な集団から自発的に報告されているため、その頻度を確実に推定することや、シンポニーへの曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。 重篤な全身性過敏症反応（アナフィラキシー反応を含む）、サルコイドーシス
良性、悪性及び特定不能の新生物
免疫系障害：重篤な全身性過敏症反応（アナフィラキシー反応を含む）、サルコイドーシス。 メラノーマ、メルケル細胞がん
呼吸器、胸部および縦隔障害。 間質性肺疾患
皮膚および皮下組織障害。 皮膚剥離、苔癬反応、発疹、水疱性皮膚反応
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