シャペロンタンパク質とは？

• By Hannah Simmons, M.Sc.Reviewed by Deepthi Sathyajith, M.Pharm.（Deepthi Sathyajith, M.Pharm.

  シャペロンは、アンフォールドしたタンパク質の安定化において重要な役割を果たすタンパク質群です。

  シャペロンであるカルネキシンは、タンパク質の折り畳みと品質管理を支援し、適切に折り畳まれて組み立てられたタンパク質だけが分泌経路に沿ってさらに進むことを保証することを特徴とします。 Image Credit: ibreakstock /

  Protein Folding

  タンパク質合成の始まりは、ポリペプチド鎖と呼ばれるアミノ酸の直鎖を合成するリボソームによって行われる。 mRNAはアミノ酸の配列を指定します。

  このポリペプチド鎖内の各アミノ酸は、それぞれ異なる特性を持っています。 例えば、グリシンは非常に疎水性であり、一方アルギニンは非常に親水性である。 これらの性質がタンパク質の立体構造を決定しています。

  水素結合はポリペプチド鎖に結合して、タンパク質の二次構造、すなわちアルファヘリックスとベータシートを形成する。

  タンパク質の折り畳みは、その三次元形状を維持し、凝集したり分解したりしないようにする必要があります。

  タンパク質フォールディングにおけるシャペロンの役割

  シャペロンは、機能的に類似したタンパク質で、タンパク質のフォールディングを助ける一群のタンパク質である。 シャペロンにはいくつかのファミリーがあり、それぞれが異なる機能を有しています。 シャペロンタンパク質の例としては、「熱ショックタンパク質」（Hsps）があります。

  Hspという名前は、これらのタンパク質がバクテリアの中で発見された後に付けられました。 これらの細菌は、高温、pH変化、低酸素状態などのストレスのかかる条件下で、これらのタンパク質をより多く生産していました。

  Hsp70

  Hsp70シャペロンタンパク質は、凝集タンパク質のリフォールディングやミスフォールディング、新しいタンパク質の折り畳みや組み立てなど、多くの種類の折り畳みプロセスを支援する折り畳み触媒である。 このタンパク質は単量体であり、N末端とC末端と呼ばれる2つの異なるドメインを持っている。 N末端にはATPaseがあり、C末端には基質が結合している。 N末端でのATP加水分解により、C末端が開き、基質と結合する。

  Hsp70 は、展開したポリペプチド鎖の「拡張領域」と呼ばれる領域を認識する。 この拡張領域は多くの疎水性残基を含んでいる。 Hsp70が結合すると、これらのタンパク質の凝集を防ぐことができる。

  Hsp60

  Hsp70と同様に、Hsp60シャペロンタンパク質も露出した疎水性残基に結合して、安定だが不活性の凝集体を形成する能力を持っている。 これらのタンパク質は凝集の防止には関与せず、その代わりにアンフォールドしたタンパク質を隔離し、分離する機能を持つ。 この隔離はまた、ポリペプチド鎖が細胞質内で他の鎖と凝集して塊になるのを防ぐ。

  Hsp 60には14種類のタンパク質成分が含まれている。 これらのタンパク質は、それぞれ7つのタンパク質からなる2つのリングを形成し、それが互いに重なり合って配置されている。 そして、これらのリング内の未折り畳みタンパク質は、他の未折り畳みタンパク質と凝集することなく、またHsp70の干渉を受けずに折り畳むことができる。

  Hsp70に見られるように、Hsp60も2種類の形態を持っている。 最初の状態は結合型で、ATPが結合し、アンフォールドしたタンパク質は2つのリングの間の穴に入ることができる。 その後、ATPの加水分解により、フォールディング活性状態と呼ばれる封じ込められた状態の形成が開始される。 この構造変化によって、タンパク質の離脱が妨げられ、タンパク質のフォールディングが促進される。

  シャペロンは、細胞質内で凝集を防ぎ、タンパク質の移動、分解、適切なフォールディングなど、さまざまな重要な機能を促進する非常に重要な役割を担っている。 変異したシャペロンに関連する一群の遺伝病の例として、筋肉、骨、神経系を含む幅広い身体機能に影響を与える多系統タンパク質症（MSP）がある。

  Therapeutic Application of Hsp Inhibitors

  最近では、Hsp 90阻害剤などのHsp阻害剤が、腫瘍細胞の成長や増殖の原因となるシグナル伝達経路を阻害するために使用されている。

  化学的シャペロンは、代謝疾患の治療に使用されてきている。 例えば、アンフォールドあるいはミスフォールドしたタンパク質の蓄積は、小胞体（ER）ストレスを引き起こす可能性がある。 この小胞体ストレスを緩和するために、タンパク質の適切なフォールディングを促進するケミカルシャペロンという低分子が使われている。 シャペロンは、小胞体ストレスに関連した病態に良い影響を与えることから、2型糖尿病、肥満、動脈硬化などの代謝異常の治療に有用とされています。

  Further Reading

  • All Protein Folding Content
  • Heat Shock Proteins

  Alpha Peptide Foldamers

De Novo Protein Structure 予測

Citation

.