グリコサミノグリカンは、分子量、2糖構造、硫酸化度が大きく異なる。 これは、GAGの合成がタンパク質や核酸のように鋳型駆動型ではなく、プロセシング酵素によって常に変化しているためである。 ヘパリン・ヘパラン硫酸（HSGAG）とコンドロイチン硫酸・デルマタン硫酸（CSGAG）はゴルジ装置で合成され、粗面小胞体で作られたタンパク質コアが糖転移酵素によってO-結合型糖鎖を翻訳後に修飾されてプロテオグリカンが形成される。 ケラタン硫酸はプロテオグリカンのN-結合型グリコシル化あるいはO-結合型グリコシル化によりコアタンパク質を修飾すると考えられる。 第4のGAGであるヒアルロン酸は、膜合成酵素によって合成され、動的に伸長した2糖鎖を直ちに分泌する。
HSGAGとCSGAGEdit
HSGAGとCSGAG修飾プロテオグリカンはまずコアタンパク質中のSer-Gly/Ala-X-Glyモチーフでコンセンサスを持って始まる。 GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-（Ser）-からなる4糖のリンカーを構築し、ここでキシロース転移酵素、β4ガラクトース転移酵素（GalTI）、β3ガラクトース転移酵素（GalT-II）、β3GlcA転移酵素（GlcAT-I）が4単糖を転移するとGAG修飾タンパク質が合成され始める。 4糖リンカーの最初の修飾により、HSGAGとCSGAGのどちらが付加されるかが決定される。 GlcNAcの付加はHSGAGの付加を促進し、一方GalNAcの4糖リンカーへの付加はCSGAGの発達を促進する。 GlcNAcT-IはGlcNAcを4糖リンカーに転移し、HSGAGの構築に利用される糖転移酵素GlcNAcT-IIとは別物である。 EXT癌抑制ファミリーの2つの遺伝子であるEXTL2およびEXTL3はGlcNAcT-I活性を持つことが示されている。 逆に、GalNAcはGalNAcTという酵素によってリンカーに転移され、CSGAGの合成を開始する。この酵素は、コンドロイチン合成酵素のGalNAc転移酵素活性とは異なる活性を持っているか否かもしれない。
HSGAGに関しては、EXTファミリー遺伝子のEXT1およびEXT2がコードする多量体の酵素が、HSGAG鎖伸張にGlcNAcとGlcA両方の転送をする。 この酵素は、GlcNAcからN-アセチル基を切断し、その後N-位を硫酸化する二重機能性酵素で、N-deacetylase, N-sulfotransferase (NDST1) によって、まずHSGAGが動的に修飾される。 次に、C-5ウロニルエピメラーゼがd-GlcAをl-IdoAに変換し、2-O硫酸転移酵素（ヘパラン硫酸2-O硫酸転移酵素）によってウロン酸糖が2-O硫酸化される。 3362>
CSGAGを構成するコンドロイチン硫酸とデルマタン硫酸は、それぞれGlcAとIdoAのエピマーが存在することで区別される。 HSGAGの生成と同様に、C-5ウロニルエピメラーゼがd-GlcAをl-IdoAに変換してデルマタン硫酸が合成される。 CSGAG鎖の硫酸化現象は3回起こる。 すなわち、GalNAcの4-Oおよび6-O硫酸化、ウロン酸の2-O硫酸化である。 4-O硫酸化酵素の4つのアイソフォーム（C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3, D4ST-1）と6-O硫酸化酵素の3つのアイソフォーム（C6ST, C6ST-2, GalNAc4S-6ST） がガラナクの硫酸化を担っている。
ケラタン硫酸型編集
HSGAGやCSGAGとは異なり、第3のGAGであるケラタン硫酸型は特定のタンパク質配列モチーフによって生合成が促進される。 例えば、角膜や軟骨では、アグリカンのケラタン硫酸ドメインは、E(E/L)PFPSというコンセンサス配列を持つ一連のタンデム的に繰り返されるヘキサペプチドから構成されている。 さらに、他の3つのケラタン硫酸プロテオグリカン、ルミカン、ケラトカン、ミメカ ン（OGN）についても、NX（T/S）配列とタンパク質二次構造が、ケラタン硫酸によるN結合型オリゴ糖伸長に関与していることが明らかにされた。 ケラタン硫酸の伸長は3つの結合オリゴ糖の非還元末端から始まり、これがケラタン硫酸の3つのクラスを定義している。 ケラタン硫酸I (KSI) は、高マンノース型前駆体オリゴ糖を介したN-結合である。 ケラタン硫酸II (KSII) とケラタン硫酸III (KSIII) はO-結合型で、KSIIはムチンのコア構造と同じであり、KSIIIは2-Oマンノースに結合している。 ケラタン硫酸ポリマーの伸長は、GalとGlcNAcのグリコシルトランスフェラーゼによる付加によって行われる。 ガラクトースの付加は主にβ-1,4-ガラクトース転移酵素（β4Gal-T1）を介して起こるが、β-3-アセチルグルコサミンに関わる酵素は明確に同定されていない。 最後に、ポリマーの硫酸化は、両方の糖残基の6位で起こる。 KS-Gal6ST（CHST1）はガラクトースに硫酸基を転移し、N-アセチルグルコサミニル-6-硫酸転移酵素（GlcNAc6ST）（CHST2）はケラタン硫酸中の末端GlcNAcに硫酸基を転移する。
ヒアルロン酸編集部
第4のGAGであるヒアルロン酸は硫酸化されておらず、3つの膜貫通型合成酵素タンパク質HAS1、HAS2、HAS3によって合成される。 直鎖多糖であるHAは→4）GlcAβ（1→3）GlcNAcβ（1→）の2糖単位の繰り返しからなり、分子量は105から107 Daと非常に高い。 各HAS酵素はUDP-GlcAとUDP-GlcNAcが供給されるとトランスグリコシレーションを行うことができる。 HAS2は非常に大きなヒアルロン酸ポリマーを担当し、より小さなサイズのHAはHAS1とHAS3によって合成される。 それぞれのHASアイソフォームは同じ生合成反応を触媒するが、それぞれのHASアイソフォームは独立して活性を持つ。 HASアイソフォームはまた、UDP-GlcAとUDPGlcNAcに対して異なるKm値を持つことが示されてきた。 酵素活性と発現の違いを通して、脳の顆下領域における神経幹細胞の調節への関与のように、HAが仲介する幅広い生物学的機能が制御されると考えられている
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