カバーストーリー｜肥満と心血管疾患リスク

肥満の増加により、心血管疾患の促進におけるその役割に注目が集まっています。 肥満と高度肥満の年齢調整有病率の推定値は、2001～2004年と2013～2016年の間に、米国では成人では大幅に増加しましたが、小児および青年では増加しませんでした1,2。2013～2016年の間、成人の38.9％が肥満で、7.6％が高度肥満でした2。その期間の小児および青年における肥満と高度肥満の有病率推定値は、それぞれ17.8％と5.8％でした2。

肥満医学協会は、肥満を慢性、再発性、多因子性、神経行動性疾患と定義し、体脂肪の増加が脂肪組織の機能障害と異常な脂肪量の物理的力を促進し、代謝、生体力学、心理社会的健康への悪影響をもたらします3

心血管疾患リスクの増加

肥満は常に代謝疾患および心血管疾患のリスク上昇と関連してきました。 「体脂肪の増加は、心房の肥大、心室の肥大、アテローム性動脈硬化症を通じて、心臓病に直接関与します」と、Harold Bays医学博士、FACCは述べています。 さらに、体脂肪の増加は、「睡眠時無呼吸症候群、血栓塞栓症、脂質異常症、2型糖尿病、高血圧、メタボリックシンドロームなどの主要な心血管疾患の危険因子である代謝性疾患の発症または悪化の促進を通じて、間接的に心臓疾患に寄与する」とBaysは述べています。

The Cardiovascular Risk in Young Finns Studyでは、1980年から2011年にかけて参加者の身長と体重を繰り返し測定した結果、肥満が悪化または持続する軌道は、成人期の心血管疾患のリスク上昇と関連していることが示されました4。 小児期に上昇した肥満度（BMI）を正常値まで下げた参加者は、肥満や過体重でなかった参加者と比較して、脂質異常症や高血圧のリスクが同程度であった。 別の研究では、7歳から成人期初期のBMIの上昇は、2型糖尿病のリスク上昇と関連していることが示されました5

“…体脂肪の増加は、睡眠時無呼吸、血栓塞栓症、脂質異常症、2型糖尿病、高血圧、メタボリック症候群などの主要な心血管疾患の危険因子となる代謝疾患の発症や悪化の促進を通じて、間接的に心臓疾患に寄与する “とあります。 – Harold Bays, MD, FACC

67,278人の参加者のうち半数が肥満である縦断コホート研究で、肥満の人は高血圧と糖尿病になる確率が有意に高いことがわかりました。 8年間の追跡調査において、年齢、性別、高血圧、糖尿病をコントロールした後、肥満は心房細動の新規診断と強く関連していた6。2015年現在、BMIの上昇は世界的に400万人の死亡を占めている7。 TOPCAT研究の3,310人の患者のデータを分析したところ、腹部肥満のある駆出率維持型心不全（HFpEF）患者では、腹部肥満のない患者よりも全死亡のリスクが有意に高かった8

Pathogenesis of Obesity

肥満の病因は、多因子性であることがわかった。 その病因には、遺伝的、環境的、社会文化的、生理学的、医学的、行動的、エピジェネティックな要因が含まれる。

• 肥満に関連する140以上の遺伝子染色体領域が同定されている。 BMIや一般的な脂肪率に関連する遺伝子は中枢神経系で高発現している7
• 肥満遺伝子は、エネルギーバランスの視床下部恒常性調節因子内や、報酬ベースの意思決定、学習・記憶、遅延割引、空間的志向に関連する神経回路内で作用すると考えられている7。
• エピジェネティックに増加した成人肥満のリスクは、将来の世代にも伝えられる可能性があります7
• その他の要因としては、睡眠障害、精神的ストレス、神経機能障害、ウイルス感染、炎症などがあります3
• 原因因子間の相互作用により、過度の体重増加や肥満が引き起こされることもあります7

腸内細菌も脂肪率の増加を促す役割があることがわかっています。 細菌のリポポリサッカライドに反応して生成される炎症性シグナルは、神経行動学的脳中枢に影響を与え、脂肪細胞の機能に悪影響を与え、脂肪症や代謝性疾患のリスク上昇につながる可能性があります3。

脂肪症

脂肪症とは、脂肪細胞および脂肪組織の病的肥大により、解剖学的および機能的異常が生じて代謝疾患および心血管疾患リスク上昇に至ることを指します。 脂肪組織が他の臓器に比べて病気になる可能性が低いわけではないことを考えると、アディポソパシーという言葉は、他の臓器の『オパシー』と同様の脂肪組織臓器の病理を識別することを意図しています」とBaysは述べています。 具体的には、アディポソパシーは、遺伝的・環境的に影響を受けやすい人において、正のカロリーバランスと座りがちなライフスタイルによって引き起こされる脂肪細胞および脂肪組織の機能障害と定義されている9。

アディポソパシーの解剖学的症状には以下のものがある。

• 脂肪細胞の肥大
• 内臓、心膜、血管周囲および他の臓器周囲の脂肪率の増加
• 虚血による血管供給以上の脂肪組織の成長。 細胞死と炎症
• 脂肪組織免疫細胞の増加
• 他の臓器への異所性脂肪沈着9

脂肪症の病態生理症状には以下のようなものがある。

• 脂肪形成の障害
• 病的な脂肪細胞オルガネラの機能障害
• 循環遊離脂肪酸の増加
• 病的な脂肪組織内分泌および免疫反応
• 他臓器との病的な相互作用9

これらの解剖および病理生理学は、種々の臨床症状として現れている。 高血糖、インスリン抵抗性、高血圧、脂肪異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、その他多くの病態が含まれます。 Baysは、体脂肪の増加に伴って起こるアディポパシー的変化についてのレビューで、「オッカムの剃刀を臨床応用すると、高グルコースレベル、高血圧、脂質異常症などの代謝性疾患や、心血管疾患のほとんどの症例の主な原因はアディポパシーであると考えられる」と書いている9

Obesity and Inflammation in Cardiovascular Disease

肥満は全身性の炎症を促進し、炎症は脂肪生成を促進することがあります。 10 「循環中のアテローム性リポタンパク質が内皮下に取り込まれ、炎症反応を起こしてアテローム性プラークを促進するという、アテローム性動脈硬化症の『内側から内側へ』モデルについては、ほとんどの心臓専門家が知っています」とBays氏は言う。 「心臓を取り囲む脂肪組織であるシックファットもまた、心臓病を促進する炎症反応を伝える可能性があることが、次第に認識されるようになってきています。 これは、動脈硬化の「外から内へ」モデルと呼ばれることもあります」

全身性の炎症は、心外膜脂肪、特に冠動脈の周囲の脂肪組織における炎症誘発性表現型の発現を促進します。 心外膜脂肪の慢性的な炎症と蓄積は、内臓脂肪率とは無関係に、冠動脈疾患の存在、重症度、進行と強く関連している10。正常な心外膜脂肪細胞は、脂肪酸を燃焼させて隣接組織に栄養を与える褐色脂肪組織の脂肪細胞と類似している。 また、アディポネクチンを分泌し、冠動脈や心筋の炎症と線維化を最小限に抑えている。 一方、肥満の人の心外膜脂肪は脂肪分解が起こりやすく、脂肪酸の放出や反応性の炎症が起こりやすい。 肥満では心外膜脂肪からのアディポネクチン分泌が低下し、炎症性アディポカインが放出され、マクロファージの浸潤、微小血管の破壊、線維化経路の活性化が促進されます（図）。10

肥満の人に最も多い心筋障害はHFpEFで、心室の線維化と伸展性の低下、それに伴う適度な心容積増加、比較的低いナトリウム利尿ペプチド値、腎機能の低下が特徴的である。 適度な容積過多でさえ、心臓の過充填と心臓充満圧の不均衡な上昇をもたらす10

メタボリック健康型肥満

メタボリック健康型肥満（MHO）とは、メタボリックシンドロームが存在しない肥満のことである。 MHOの人は一般的に内臓脂肪率と心血管リスクが標準体重と肥満の人の中間レベルである。11しかし、ベースラインでMHOの参加者の少なくとも半数は心血管疾患のリスクが増加する代謝性不健康肥満に転換することが研究で明らかになった11,12

「代謝的には健康だが肥満である患者の報告は、健康をどう定義するかで大きく変わる。 より厳密な定義では、そのような患者を見つけることは稀である。 このような稀なケースでは、時間が加わることで、一見「健康」な肥満患者が、最終的には肥満の合併症を発現し、不健康になることが多い」

看護師健康調査では、ベースラインでMHOだった女性3027人の84％が、20年間のフォローアップ後に不健康な表現型に転換している12。 MESA研究では、MHOを持つ参加者の48％が中央値12.2年の追跡期間中にメタボリックシンドロームを発症し、心血管疾患のリスクが高まったと報告している。

「代謝的に健康だが肥満がある患者の報告は、健康をどのように定義するかによって大きく左右される。 より厳密な定義では、そのような患者を見つけることは稀です」とBays氏は言います。 このような稀なケースでは、時間が加わることで、一見 “健康 “な肥満患者が、最終的には肥満の合併症を発現し、不健康になることが多いのです」と、彼は付け加えています。 「脂肪組織の量ではなく、脂肪組織の機能性に注目した場合、肥満のパラドックスという概念は、もはや逆説的ではなくなります。 脂肪がどの程度機能的であるか、あるいは機能不全であるか（内分泌および免疫の観点から）が、体脂肪の増加による病原性の可能性を決定するのに役立つのです。

マネジメント

糖尿病前症、糖尿病、高血圧、脂質異常症などの合併症を持つすべての太りすぎまたは肥満の患者には減量が推奨されます6。「脂肪組織の病原性を認識することにより、肥満患者に減量を推奨する明確な根拠ができる場合があります。 言い換えれば、メタボリックシンドロームを定義する個々の診断要素を議論するよりも、脂肪体重の増加がどのように脂肪を『病気』にさせ、体重を減らすことで脂肪を『健康』にさせるかを議論する方が生産的であることがわかるかもしれません」とBaysは述べています。 3 肥満の病因と病態は多様であるため、治療に対する反応も患者さんによって異なります。7 6ヶ月間で5～10％の初期体重目標が推奨され、食事の変更、身体活動の増加、集学的チームによる行動修正に重点が置かれています。 7

砂糖および特定の飽和脂肪を含む食品は、正のエネルギーバランスと脂肪増加のみを媒介としない代謝メカニズムによって、心代謝系疾患のリスクを高めることを示す証拠もある。 特定の食事パターンや成分は、エネルギーバランスの「エネルギー摂取」側への特定のカロリー寄与だけでは説明できないメカニズムによって、「エネルギー摂取」または「脂肪としてのエネルギー貯蔵」を増加させるようである13

食事中の十分な多価不飽和脂肪と、それに伴う飽和脂肪の減少により、血中脂質の主要な減少がもたらされる。 飽和脂肪酸をn-6脂肪酸に置き換えることは、心血管疾患リスクの低下と関連している。精製炭水化物への置き換えは、中立または悪影響を及ぼす13。果糖、高果糖コーンシロップまたはショ糖の消費は、等カロリー量のデンプンよりも、心血管代謝疾患のリスク因子を大きく増加させる13。

肥満手術は心外膜脂肪を含む体脂肪を減らし、炎症を抑え、脂肪細胞や脂肪組織の機能を改善し、脂質レベルの低下や代謝性疾患の改善につながる10。心血管疾患のリスク要因は、糖代謝、血圧、血栓に関する因子、腎機能、脂肪細胞や脂肪組織の機能、炎症マーカー、血管マーカーなどが改善される。 「肥満手術の中には、心血管疾患の危険因子を大幅に改善するだけでなく、心血管疾患による総死亡率を低下させるものもあります」と、Bays氏は指摘する。 3

肥満学会が開発した「肥満アルゴリズム」は、過体重または肥満の患者の管理戦略を立てる上で、良いスタート地点となるものです。 これは、300以上のダウンロード可能なパワーポイントスライドでフォーマットされた無料の教育および患者管理リソースです。 “肥満アルゴリズム “は、肥満管理に関する簡略化された、しかし包括的な議論であり、臨床家が肥満患者の治療戦略を立てるのに役立ちます」と、Baysは述べています

1. Hales CM, Fryar CD, Carroll MD, et al.（英語）。 JAMA 2018;319:2419-29.
2. Ogden CL, Fryar CD, Hales CM, et al. JAMA 2018;319:2410-8.
3. Bays HE, Seger J, Primack C, et al. Obesity Algorithm, presented by the Obesity Medicine Association.「肥満アルゴリズム」は、肥満医学協会によって発表されました。 入手先：obesityalgorithm.org. Accessed June 10, 2018.
4. Buscot MJ, Thomson RJ, Juonala M, et al. Eur Heart J 2018;Apr 4:.
5. Bjerregaard LG, Jensen BW, Angquist L, et al. New Engl J Med 2018;378:1302-12.
6. Foy AJ, Mandrola J, Liu G, et al. Am J Cardiol 2018;121:1072-5.All Rights Reserved.
7. Gadde KM, Martin CK, Berthoud HR, et al. J Am Coll Cardiol 2018;69-84.
8. Tsujimoto T, Kajio H. J Am Coll Cardiol 2017;70:2739-49.
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15. Bays H, Kothari SN, Azagury DE, et al.・・・・・・・・。 Surg Obes Relat Dis 2016;12:468-95.

クリニカル・トピックス。 不整脈・臨床EP、糖尿病・循環代謝疾患、脂質異常症、心不全・心筋症、予防、動脈硬化性疾患（CAD/PAD）、心房細動・上室性不整脈、脂質代謝、急性心不全、心不全・心筋バイオマーカー、食事、運動、高血圧、睡眠時無呼吸

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