警告
注意事項の項に記載
注意事項
胎児毒性
アジルサルタン メドキソミル
妊婦に投与されると胎児障害を引き起こす可能性があります。 妊娠第2期及び第3期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬剤を使用すると、胎児の腎機能が低下し、胎児及び新生児の罹患率及び死亡率が上昇する。 その結果生じる乏水腫は、胎児の肺の低形成や骨格の変形を伴うことがあります。 新生児の有害事象としては、頭蓋骨の低形成、無尿、低血圧、腎不全、死亡などが考えられます。 妊娠が判明した場合は、できるだけ早くエダービークロールを中止してください。
クロルタリドン
チアジドは胎盤関門を通過して臍帯血に現れます。 副作用には、胎児または新生児の黄疸および血小板減少が含まれる。
Hypotension In Volume-Or Salt-Depleted Patients
レニン-アンジオテンシン系が活性化している患者、例えば、容量または塩分が不足している患者（例えば、高用量の利尿剤で治療されている患者）では、エダーバクロルの治療を開始した後に症状のある血圧低下が発生するかもしれません。 このような患者は、おそらく2種類以上の薬剤による治療を開始するのに適していません; したがって、Edarbyclorの投与前に容量を調節してください。 低血圧が発生した場合、患者を仰臥位にして、必要に応じて正常な生理食塩水を静脈内注入する必要があります。 一過性の低血圧反応は、その後の治療の禁忌ではなく、通常、血圧が安定すれば問題なく治療を続けることができる。
Azilsartan Medoxomil
レニン-アンジオテンシン系を阻害する結果として、エダービークローによる治療を受けた感受性の高い患者では、腎機能の変化が予想されることがある。 腎機能がレニン・アンジオテンシン系の活性に依存する可能性のある患者（例：重症うっ血性心不全、腎動脈狭窄、容量減少の患者）では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびアンジオテンシン受容体拮抗剤による治療で、乏尿または進行性アゾ血症、まれに急性腎不全および死亡に関連していることが知られています。 8966>
片側または両側の腎動脈狭窄を有する患者におけるACE阻害剤の試験では、血清クレアチニンまたは血中尿素窒素の増加が報告されています。 アジルサルタン メドキソミルの片側または両側の腎動脈狭窄患者における長期使用はないが、同様の結果が予想される。
クロルタリドン
腎疾患患者では、クロルタリドンはアゾ血症を促進させる可能性がある。
血清電解質異常
チアジド系利尿薬は低ナトリウム血症や低カリウム血症を引き起こすことがある。 レニン・アンジオテンシン系を阻害する薬剤は、高カリウム血症を起こすことがある。 低カリウム血症はクロルタリドンで発現する可能性のある用量依存的な有害反応である。 ジギタリスの同時投与は、低カリウム血症の副作用を悪化させる可能性があります。
Edarbyclor は、クロルタリドンによる低カリウム血症を抑制する。 ベースラインでカリウム値が正常であった患者において、エダービクロル投与患者の1.7%、アジルサルタン メドキソミル投与患者の0.9%、クロルタリドン投与患者の13.4%が低カリウム値（3未満）に移行していることが確認された。4mmol/L未満）。
高尿酸血症
クロルタリドン
クロルタリドン又は他のチアジド系利尿剤投与中の特定の患者において高尿酸血症を発現し又は素直な痛風が促進されることがある。
患者相談情報
FDA承認患者向け添付文書（PATIENT INFORMATION）をご参照ください。
患者に、服用を忘れた場合は同じ日のうちに服用するが、翌日に倍量服用しないよう伝えてください。
妊娠
妊娠中のエダービクローへの曝露がもたらす影響について妊娠の可能性を持つ女性の患者に伝えてください。 妊娠を計画している女性には、治療法の選択肢について説明する。
症候性低血圧
軽い頭痛を報告するよう患者に勧めること。 失神が発生した場合は、医師に連絡するか医師の診察を受けるよう患者に助言し、エダービークロールを中止させること。
過度の発汗、嘔吐、下痢による脱水は、過度の血圧低下を引き起こす可能性があることを患者に知らせること。 8966＞＜6707＞非臨床毒性＜2866＞＜6707＞発がん性、変異原性、生殖能力障害＜2866＞＜5440＞アジルサルタン メドキソミルとクロルタリドン併用、クロルタリドン単独での発がん性、変異原性、生殖能力試験は行われておりません。 ただし、これらの試験はアジルサルタン メドキソミル、アジルサルタン及びM-IIについて実施されている。
アジルサルタン メドキソミル
発がん
アジルサルタン メドキソミルは26週のトランスジェニック（Tg.rasH2）マウス及び2年のラット試験で評価した場合、発がん性はないことが確認された。 最高用量（マウス：450 mg azilsartan medoxomil/kg/day，ラット：600 mg azilsartan medoxomil/kg/day）では，ヒトの最大推奨用量（MRHD，80 mg azilsartan medoxomil/day） におけるアジルサルタンの平均曝露量の12（マウス）と27（ラット）倍に相当する曝露が行われることが示された。 26 週間の Tg.rasH2 マウスおよび 2 年間のラット試験において、M-II は発がん性を示さないことが確認され た。 最高用量（マウスでは約8000 mg M-II/kg/日（雄）および11000 mg M-II/kg/日（雌），ラットでは1000 mg M-II/kg/日（雄）および最大3000 mg M-II/kg/日（雌））で，平均してMRHDにおけるヒトでの平均曝露量の約30（マウス）および7（ラット）倍に当たる曝露が行われた．
変異原性
クロルタリドンは非細胞毒性濃度において変異原性作用の可能性を示さず、ヒトに変異原性リスクを与えないと考えられる。
アジルサルタン メドキソミル、アジルサルタン及びM-IIは中国ハムスター肺細胞原性試験で構造異常陽性であった。 このアッセイでは，代謝活性化を伴わないプロドラッグであるアジルサルタン メドキソミルで構造的な染色体異常が観察された。 活性本体であるアジルサルタンも、代謝活性化の有無にかかわらず、このアッセイで陽性であった。 ヒトの主要な代謝物であるM-IIは、代謝活性化なしの24時間アッセイで陽性であった。
アジルサルタン メドキソミル、アジルサルタン及びM-IIは、Salmonella typhimurium及びEscherichia coliを用いたAmes reverse mutation assayにおいて遺伝毒性は認められなかった。 in vitro Chinese Hamster Ovary Cell forward mutation assay、in vitro mouse lymphoma (tk) gene mutation test、ex vivo unscheduled DNA synthesis test、および in vivo mouse and/or rat bone marrow micronucleus assayの各試験を実施。
Impairment Of Fertility
クロルタリドンの100mg/kgの用量は、ラットの生殖能力に影響を与えなかった。 アジルサルタン メドキソミルの1000mg/kg/dayまでの経口投与では、雄ラット及び雌ラットの生殖能力に対する影響はみられなかった。 8966>
特定集団における使用
妊娠
リスクの概要
エダービクロルは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性がある。 妊娠第2期および第3期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬剤を使用すると、胎児の腎機能が低下し、胎児および新生児の病的状態および死亡が増加する（「臨床的考察」の項を参照）。 妊娠第1期における降圧剤使用後の胎児異常を検討したほとんどの疫学研究では、レニン-アンジオテンシン系に影響を与える薬剤と他の降圧剤を区別していない。
妊娠が判明した場合、できるだけ早くエダービークローを中止する。
適応集団の重大な出生異常および流産の推定バックグラウンドリスクは不明である。 すべての妊娠には、先天性欠損症、流産、またはその他の有害事象のバックグラウンドリスクがあります。 米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常および流産の推定バックグラウンドリスクはそれぞれ2～4％および15～20％です。
臨床的考察
疾患に関連した母体および/または胚/胎児のリスク
妊娠中の高血圧は、子癇前症、妊娠糖尿病、早産、および出産合併症（例:, 帝王切開の必要性，分娩後出血など）のリスクが高まる。 高血圧症は、子宮内発育不全や子宮内死亡の胎児リスクを高めます。
胎児/新生児副作用
レニン-アンジオテンシン系に影響を与える薬剤を第2期および第3期に使用した妊婦の卵水症は、無尿および腎不全につながる胎児腎機能低下、胎児肺低形成、頭蓋骨低形成などの骨格変形、低血圧および死亡を引き起こす可能性があります。
連続的に超音波検査を行い、羊水内の環境を評価する。 妊娠週数に応じて、胎児検査が適切な場合もある。 しかしながら、患者および医師は、胎児が不可逆的な損傷を受けた後でないと、羊水過少症が現れない場合があることを認識すべきである。 エダービークローに子宮内で暴露された経歴を持つ乳児は、低血圧、乏尿、高カリウム血症について注意深く観察してください。 エダービークロルへの子宮内曝露の既往がある新生児では、乏尿または低血圧が発生した場合、血圧と腎灌流を支持します。
クロルタリドン
チアジドは胎盤を通過し、妊娠中のチアジドの使用は、胎児または新生児の黄疸、血小板減少、および成人に発生した他の有害反応の可能性のリスクに関連しています。
Data
Animal Data
Edarbyclor
アジルサルタン メドキソミルとクロルタリドン単剤の安全性プロファイルは個別に確立されています。 Edarbyclorの毒性プロファイルを特徴付けるために、ラットを用いた13週間の反復投与毒性試験が実施された。 この試験の結果、アジルサルタン メドキソミル、M-IIおよびクロルタリドンの併用投与により、クロルタリドンの曝露量が増加することが示されました。 雄ラットの体重増加抑制及び摂餌量減少、雌雄の血中尿素窒素増加等の薬理学的毒性は、アジルサルタン メドキソミル、M-Ⅱ及びクロルタリドンの併用投与により増強された。 8966＞＜5440＞ラットの胚・胎児発生学試験において、アジルサルタン メドキソミル、M-Ⅱ及びクロルタリドンを母体毒性量で併用投与したダムの産子には、催奇形性及び胎児死亡率の増加はみられなかった。
Azilsartan Medoxomil
Reproductive Toxicology
ラット出生前後発生試験において、妊娠・授乳ラットにアジルサルタン メドキソミルをmg/㎡基準でMRHDの1.2倍の量で投与すると子犬生存率、門歯発育遅延、腎盂拡張、水腎症に有害作用が見られた。 生殖毒性試験では、妊娠ラットに1000mgアジルサルタン メドキソミル／kg／日まで（mg／m²基準でMRHDの122倍）、妊娠ウサギに50mgアジルサルタン メドキソミル／kg／日までの経口投与で催奇形性はないことが示された（mg／m²基準でMRHDの12倍）。 また、M-IIはラットまたはウサギに3000 mg MII/kg/日までの用量で催奇形性を示さなかった。 アジルサルタンは胎盤を通過し、妊娠ラットの胎児に認められ、授乳中のラットの乳汁中に排泄された。
Chlorthalidone
Reproductive toxicology.comでは、アジルサルタンは生殖毒性を有するとされている。 ラット及びウサギを用いたヒト用量の420倍までの生殖試験において、胎児に害を及ぼす証拠は得られていない。 チアジドは胎盤関門を通過し、臍帯血中に現れる。
授乳
リスク概要
ヒト乳汁中のアジルサルタンの存在、授乳中の乳児への影響、乳汁分泌への影響に関する限られた情報しか存在しない。 アジルサルタンはラットの乳汁中に存在する。 クロルタリドンのようなチアジド系利尿薬はヒトの母乳中に排泄される。 授乳中の乳児に悪影響を及ぼす可能性があるため、授乳中の女性にはエダービークローによる治療中は授乳を推奨しないことを助言してください。
小児用
18歳未満の小児患者におけるエダービークローの安全性および有効性は確立していません。
老人用
エダービークローラ
高齢患者においてはエダービークローラによる用量調節は必要ではありません。 Edarbyclorの臨床試験に参加した全患者のうち、24%が高齢者（65歳以上）であり、5.7%が75歳以上であった。
腎障害
Edarbyclor
重度の腎障害（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）患者におけるEdarbyclorの安全性および有効性は確立していない。 軽度（eGFR 60～90 mL/min/1.73 m²）または中等度（eGFR 30～60 mL/min/1.73 m²）の腎障害患者では用量調節は必要ない。
クロルタリドン
クロルタリドンは、アゾ血症を促進する可能性がある。
肝障害
アジルサルタン メドキソミル
軽度または中等度の肝障害を有する被験者には用量調節は必要ない。 アジルサルタン メドキソミルは重度肝障害のある患者での試験は行われていない。
クロルタリドン
体液・電解質バランスの軽微な変化により、肝機能障害や進行性の肝疾患を有する患者では肝性昏睡を促進させることがある
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