α-ケトグルタル酸の抗酸化機能とその応用

図1

AKGからグルタミン酸とグルタミンへの変換

図2

過酸化水素分解におけるAKGの非酵素的酸化的脱炭酸

3. AKGの抗酸化機能 3.1. 抗酸化物質活性

細胞や生体分子の生理機能には、酸化物質と抗酸化物質のバランスが重要な役割を担っています。 抗酸化系は酵素系と非酵素系から構成されている。 抗酸化酵素にはSOD、CAT、GSH-Pxがあり、非酵素剤にはGSH、ビタミンC、ビタミンEがある。 AKGは抗酸化物質であり、生体内の活性酸素を消去する重要な役割を担っている。 AKGは、抗酸化力を発揮することで、アンモニアを消去する天然の解毒剤として機能することが示唆される研究が増えています。 AKGの吸入は、アンモニア誘発の肺障害に対して保護的な役割を示したことが報告されています。 このメカニズムは、乳酸脱水素酵素（LDH）とMDAのレベルを下げ、SODとCATの活性とGSHレベルを向上させることによって引き起こされる可能性があります。 過酸化脂質はアンモニアや火傷などの外傷に弱く、最終的にはMDAを生成し、膜損傷や細胞のアポトーシスまで引き起こすが、SODやGSH-Pxなどの抗酸化物質は過酸化脂質と損傷を防ぐのに有益である。 AKGは、SOD、GSH-Px、CATの活性を高めることで脂質の過酸化を防ぎ、脂肪の代謝を促進し、エタノールによる肝毒性および酢酸アンモニウムによる高アンモニア血症を緩和することができる。 同様に、AKGは、ラットのN-ニトロソジエチルアミン（NDEA）による肝発癌においても、抗酸化物質と過酸化脂質のレベルを調節して、化学予防の役割を果たす。 さらに、AKG は、ハイブリッドチョウザメのアンモニア-N ストレスに対して高い抵抗性を示し、抗酸化酵素活性、HSP 70 および HSP 90 遺伝子の発現を促進することがわかった。 また、シアン化合物による酸化ストレスは、神経毒性、脂質過酸化、膜の機能障害（特にラットなどの脳と腎臓）を引き起こす可能性がある。 また、シアンは、SOD活性やGSHレベルを低下させるなど、抗酸化防御を阻害することが明らかとなっています。 AKGはシアンと結合してシアノヒドリンを生成し、シアン中毒やシアン致死を防ぐという化学構造から、シアン中毒の天然アンタゴニストと考えられている。 AKGは、ラットのin vitroおよびvivoモデルにおいて、シアン化合物によって引き起こされるGSHの枯渇とDNA損傷を軽減します。 さらに、AKGは、特にチオ硫酸ナトリウムと組み合わせた場合、GSH、SOD、GSH-Pxレベルを増加させ、MDAレベルを減少させることにより、ラットの脳と肝臓をシアン化物による酸化的損傷から保護できることが研究で証明されています。 さらに、最近の研究では、AKGは酵母の凍結融解耐性を高め、糖質ストレスによる細胞死を防ぐことができ、保護経路が抗酸化防御の強化に関与している可能性があることが示されています。 H2O2分解における非酵素的酸化的脱炭酸

抗酸化防御に関して、AKGは抗酸化活性ではなく、他の酸化還元調節機構によってその機能を発揮することを示す研究がある。 AKGがエネルギー源として、また抗酸化剤として生理的代謝を改善し、酸化ストレスを緩和するために酸化的脱炭酸を非酵素的に行い、H2O2を分解することが多くの研究により証明されています。 活性酸素の一つである過酸化水素は、弱い酸化剤であり、細胞毒性を持ち、細胞膜損傷やDNA変化などの酸化ストレス傷害を細胞に与えやすい。 実際、ピルビン酸やα-ケト酸は、in vivoおよびin vitroでH2O2による毒性に対して保護作用を示し、血液脳関門を通過してH2O2を除去することができるため、H2O2による脳病理に対する新しい治療法を提供することができる。 このメカニズムは、α-炭素原子のケトン基がH2O2と結合して、対応するカルボン酸、CO2、H2Oを形成する非酵素的な酸化的脱炭酸反応によるものであると考えられている。 AKGはTCAサイクルの重要な中間体として機能し、H2O2分解における非酵素的酸化的脱炭酸に関与しています。 AKGは、アヒルの肝臓および腸管粘膜において、H2O2レベルを減少させることにより、抗酸化力を有意に上昇させることが実証されています。 また、AKGは、ミトコンドリア経路を通じて、H2O2によって誘発される腸管細胞の損傷に対して保護的な役割を果たすことが分かりました。 同様に、AKGの保護作用は、Drosophila melanogaster、他の動物、およびヒトにおけるH2O2の毒性効果を緩和することに注目し、AKGのH2O2消去能力の強い証拠を提供する。 このように、AKGはH2O2分解における非酵素的酸化的脱炭酸の強力なスカベンジャーとして使用できる。 動物とヒトにおけるAKGの応用

AKG は飼料添加物や医薬として動物やヒトで広く使用されてきた。 動物業界では、AKG は効果的に成長パフォーマンス、窒素利用、免疫、骨の発達、腸粘膜傷害、および酸化システムを改善することができます。 人間では、AKGは外傷、老化した病気、術後の回復、および他の栄養の病気に広く使用されています。 また、抗酸化作用の面では、老化、癌、心血管疾患、神経疾患などの複数の疾患において重要な役割を担っています。 AKGはエタノール毒性に対して抗酸化力を発揮し、ショウジョウバエのモデルで耐寒性を向上させ、動物やヒトのエタノールやアルコール中毒に対して有効な治療法となったことが報告されています . 同様の保護効果は、リポポリサッカライド誘発肝損傷でも注目されており、AKGは若い豚の肝損傷を軽減するための新たな介入を提供する。 AKGはまた、抗酸化防御のためのレドックス状態の安定化を維持します。 実際、AKGの酸化は、がん細胞のミトコンドリア欠損を処理するための還元的カルボキシル化のレベルを維持する上で有益な役割を果たしている . また、AKGの経口投与は、老化した生物において抗酸化作用を発揮し、血管の弾力性を向上させる . さらに、AKGは、ヒト赤血球のGSH合成速度を促進することができます。 AKGは、亜セレン酸ナトリウムによって誘発される白内障の発生率を効果的に減少させ、活性酸素のスカベンジャーとして機能することが確認されています。 さらに、AKGは海馬の虚血病変において神経保護剤として機能することがわかった。 さらに、AKGは、細胞のエネルギー代謝を調節することにより、生物の寿命を調節し、老化関連疾患を予防することができることを示す新しい研究である。 興味深いことに、AKGは抗酸化作用の他に、ラット脳ホモジネート中で鉄と活性な複合体を形成するプロオキシダント性があることが特徴である。 また、AKGは酸化ストレスに弱いため、酸化ストレスに対する酵母の抵抗力を強化するなどの保護作用があります。 まとめと展望

AKGは極めて重要な中間体として、動物やヒトに広く応用されている。 特に、AKGは主に以下のような方法で抗酸化機能を発揮する。 (1) 酸化ストレスおよび過酸化脂質に対する抗酸化酵素活性および非酵素剤レベルの向上、特にアンモニアおよびシアン中毒の介入；(2) H2O2 分解における非酵素的酸化的脱炭酸に関与して活性酸素を消去し、活性酸素によって引き起こされる様々な疾患から生体を保護すること。 そして、AKGは動物やヒトの臨床疾患に対する有望な治療介入を提供する（図3）。 上記の抗酸化経路の他に、Nrf2/AREは抗酸化プロセスの重要な制御因子であり、レドックスホメオスタシスの維持を助け、酸化ストレスによって引き起こされる様々な疾患（肝障害、外傷性脳損傷、炎症など）において重要な役割を果たすことが証明されている。 特にグルタミンは、Nrf2/AREシグナル経路を活性化することによりNrf2の遺伝子発現を改善し、活性酸素の発生を抑制し、GSHレベルを上昇させ、腸管でのアポトーシスを予防することが確認されています。 しかし、AKGはグルタミンの前駆体であるため、Nrf2/AREシグナル経路を直接活性化し、酸化ストレスを緩和できるかどうかについては、関連する研究は報告されておらず、さらなる研究が必要である。 は抗酸化酵素活性、②は過酸化水素分解における非酵素的酸化的脱炭酸。