EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte di seguito o altrove nelle informazioni sulla prescrizione:
- Rischio di tumori a cellule C
- Pancreatite
- Uso con farmaci noti per causare ipoglicemia
- Danneggiamento renale
- Reazioni di ipersensibilità
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Reazioni avverse comuni
La sicurezza di VICTOZA in soggetti con diabete di tipo 2 è stata valutata in 5 studi di controllo glicemico, placebocontrollati negli adulti e uno studio della durata di 52 settimane in pazienti pediatrici di 10 anni e più. I dati della tabella 1 riflettono l’esposizione di 1673 pazienti adulti a VICTOZA e una durata media di esposizione a VICTOZA di 37,3 settimane. L’età media dei pazienti adulti era di 58 anni, il 4% aveva 75 anni o più e il 54% era maschio. La popolazione era per il 79% bianca, per il 6% nera o afroamericana, per il 13% asiatica; il 4% era di etnia ispanica o latina. Al basale la popolazione aveva il diabete da una media di 9,1 anni e un HbA1c medio di 8,4%. La funzione renale stimata al basale era normale o lievemente compromessa nell’88,1% e moderatamente compromessa nell’11,9% della popolazione messa insieme.
La tabella 1 mostra le reazioni avverse comuni negli adulti, esclusa l’ipoglicemia, associate all’uso di VICTOZA. Queste reazioni avverse si sono verificate più comunemente con VICTOZA che con il placebo e si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti trattati con VICTOZA. Nel complesso, il tipo e la gravità delle reazioni avverse negli adolescenti e nei bambini dai 10 anni in su sono stati paragonabili a quelli osservati nella popolazione adulta.
Tabella 1: Reazioni avverse riportate in ≥ 5% dei pazienti trattati con VICTOZA
| Placebo N=661 |
Liraglutide 1,2 mg N= 645 |
Liraglutide 1.8 mg N= 1024 |
|
| Reazione avversa | (%) | (%) | (%) |
| Nausea | 5 | 18 | 20 |
| Diarrea | 4 | 10 | 12 |
| Mal di testa | 7 | 11 | 10 |
| Nasofaringite | 8 | 9 | 10 |
| Vomito | 2 | 6 | 9 |
| Mancato appetito | 1 | 10 | 9 |
| Dispepsia | 1 | 4 | 7 |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | 6 | 7 | 6 |
| Constipazione | 1 | 5 | 5 |
| Dolore alla schiena | 3 | 4 | 5 |
| Le proporzioni cumulative sono state calcolate combinando gli studi utilizzando pesi Cochran-Mantel-Haenszel. | |||
In un’analisi di studi controllati con placebo e attivi, i tipi e la frequenza delle reazioni avverse comuni, esclusa l’ipoglicemia, erano simili a quelli elencati nella tabella 1.
Altre reazioni avverse
Reazioni avverse gastrointestinali
Nel pool di 5 studi clinici controllati con placebo per il controllo glicemico, i ritiri dovuti a reazioni avverse gastrointestinali si sono verificati nel 4,3% dei pazienti trattati con VICTOZA e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo. Il ritiro a causa di eventi avversi gastrointestinali si è verificato principalmente durante i primi 2-3 mesi degli studi.
Reazioni del sito di iniezione
Reazioni del sito di iniezione (ad esempio, eruzione del sito di iniezione, eritema) sono state riportate in circa il 2% dei pazienti trattati con VICTOZA nei cinque studi in doppio cieco, di controllo glicemico di almeno 26 settimane. Meno dello 0,2% dei pazienti trattati con VICTOZA ha interrotto il trattamento a causa di reazioni al sito di iniezione.
Ipoglicemia
In 5 studi clinici adulti di controllo glicemico, controllati con placebo, della durata di almeno 26 settimane, l’ipoglicemia che richiede l’assistenza di un’altra persona per il trattamento si è verificata in 8 pazienti trattati con VICTOZA (7,5 eventi per 1000 pazienti-anno). Di questi 8 pazienti trattati con VICTOZA, 7 stavano utilizzando contemporaneamente una sulfonilurea.
Tabella 2 Incidenza negli adulti (%) e tasso (episodi/anno-paziente) di ipoglicemia in studi controllati con placebo per 26 settimane di terapia combinata
| Placebo Comparator | Trattamento VICTOZA | |
| Add-su Metformina |
Placebo + Metformina (N = 121) |
VICTOZA + Metformina (N = 724) |
| Paziente non in grado di auto-trattare | 0 | 0.1 (0.001) |
| Paziente in grado di curarsi da solo | 2.5 (0.06) | 3.6 (0.05) |
| Aggiungere-su Glimepiride |
Placebo + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Glimepiride (N = 695) |
| Paziente non in grado di auto-trattare | 0 | 0.1 (0.003) |
| Paziente in grado di curarsi da solo | 2.6 (0.17) | 7.5 (0.38) |
| Non classificato | 0 | 0.9 (0.05) |
| Aggiungeresu Metformina + Rosiglitazone |
Placebo + Metformina + Rosiglitazone (N = 175) |
VICTOZA + Metformina + Rosiglitazone (N = 355) |
| Paziente non capace di autotrattamento | 0 | 0 |
| Paziente in grado di curarsi da solo | 4.6 (0.15) | 7.9 (0.49) |
| Non classificato | 1.1 (0.03) | 0.6 (0.01) |
| Aggiungi un appuntamento persu Metformina + Glimepiride |
Placebo + Metformina + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Metformina + Glimepiride (N = 230) |
| Paziente non capace di autotrattamento | 0 | 2.2 (0.06) |
| Paziente in grado di curarsi da solo | 16.7 (0.95) | 27.4 (1.16) |
| Non classificato | 0 | 0 |
| “Paziente non in grado di curarsi da solo” è definito come un evento che richiede l’assistenza di un’altra persona per il trattamento. | ||
In uno studio clinico pediatrico controllato con placebo di 26 settimane con un’estensione in aperto di 26 settimane, il 21,2% dei pazienti trattati con VICTOZA (età media 14,6 anni) con diabete di tipo 2, ha avuto ipoglicemia con una glicemia <54 mg/dL con o senza sintomi (335 eventi per 1000 anni paziente). Nessun episodio ipoglicemico grave si è verificato nel gruppo di trattamento VICTOZA (l’ipoglicemia grave è stata definita come un episodio che richiede l’assistenza di un’altra persona per somministrare attivamente carboidrati, glucagone o altre azioni rianimatorie).
Carcinoma papillare della tiroide
Negli studi di controllo glicemico di VICTOZA, sono stati riportati 7 casi di carcinoma papillare della tiroide in pazienti trattati con VICTOZA e 1 caso in un paziente trattato con il comparatore (1,5 contro 0,5 casi per 1000 pazienti-anno). La maggior parte di questi carcinomi papillari della tiroide erano <1 cm di diametro massimo e sono stati diagnosticati in campioni di patologia chirurgica dopo la tiroidectomia, in seguito ai risultati dello screening specificato dal protocollo con calcitonina sierica o ecografia tiroidea.
Colelitiasi e colecistite
Negli studi di controllo glicemico di VICTOZA, l’incidenza di colelitiasi era 0,3% sia nei pazienti trattati con VICTOZA che con placebo. L’incidenza della colecistite era dello 0,2% sia nei pazienti trattati con VICTOZA che in quelli trattati con placebo.
Nello studio LEADER, l’incidenza della colelitiasi era dell’1,5% (3,9 casi per 1000 anni paziente di osservazione) nei pazienti trattati con VICTOZA e dell’1,1% (2,8 casi per 1000 anni paziente di osservazione) nei pazienti trattati con placebo, entrambi su uno sfondo di cura standard. L’incidenza della colecistite acuta è stata dell’1,1% (2,9 casi per 1000 anni paziente di osservazione) nei pazienti trattati con VICTOZA e dello 0,7% (1,9 casi per 1000 anni paziente di osservazione) nei pazienti trattati con placebo.
Test di laboratorio
Bilirubina
Nei cinque studi di controllo glicemico della durata di almeno 26 settimane, concentrazioni di bilirubina sierica lievemente elevate (aumenti non superiori al doppio del limite superiore dell’intervallo di riferimento) si sono verificate nel 4,0% dei pazienti trattati con VICTOZA, nel 2,1% dei pazienti trattati con placebo e nel 3,5% dei pazienti trattati con il comparatore attivo. Questo risultato non era accompagnato da anomalie in altri test del fegato. Il significato di questo risultato isolato è sconosciuto.
Calcitonina
La calcitonina, un marker biologico di MTC, è stata misurata durante tutto il programma di sviluppo clinico. Alla fine degli studi di controllo glicemico, le concentrazioni medie aggiustate di calcitonina nel siero erano più alte nei pazienti trattati con VICTOZA rispetto ai pazienti trattati con placebo, ma non rispetto ai pazienti che ricevevano il comparatore attivo. Le differenze tra i gruppi nei valori medi aggiustati di calcitonina nel siero erano di circa 0,1 ng/L o meno. Tra i pazienti con calcitonina <20 ng/L al pretrattamento, gli aumenti di calcitonina a >20 ng/L si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con VICTOZA, nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5% dei pazienti trattati con il comparatore attivo. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.
Lipasi e amilasi
In uno studio di controllo glicemico in pazienti con insufficienza renale, è stato osservato un aumento medio del 33% per la lipasi e del 15% per l’amilasi dal basale per i pazienti trattati con VICTOZA mentre i pazienti trattati con placebo hanno avuto una diminuzione media della lipasi del 3% e un aumento medio dell’amilasi dell’1%.
Nello studio LEADER, la lipasi e l’amilasi del siero sono state misurate di routine. Tra i pazienti trattati con VICTOZA, il 7,9% aveva un valore di lipasi in qualsiasi momento durante il trattamento superiore o uguale a 3 volte il limite superiore della norma rispetto al 4,5% dei pazienti trattati con placebo, e l’1% dei pazienti trattati con VICTOZA aveva un valore di amilasi in qualsiasi momento durante il trattamento superiore o uguale a 3 volte il limite superiore della norma rispetto allo 0.7% dei pazienti trattati con placebo.
Il significato clinico degli aumenti della lipasi o dell’amilasi con VICTOZA è sconosciuto in assenza di altri segni e sintomi di pancreatite.
Segni vitali
VICTOZA non ha avuto effetti avversi sulla pressione sanguigna. Con VICTOZA sono stati osservati aumenti medi dalla linea di base della frequenza cardiaca da 2 a 3 battiti al minuto rispetto al placebo.
Immunogenicità
Conseguentemente alle proprietà potenzialmente immunogene delle proteine e dei peptidi farmaceutici, i pazienti trattati con VICTOZA possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata della positività dell’anticorpo (compreso l’anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia sottostante. Per queste ragioni, l’incidenza degli anticorpi a liraglutide non può essere direttamente confrontata con l’incidenza degli anticorpi di altri prodotti.
Circa il 50-70% dei pazienti trattati con VICTOZA in cinque studi clinici in doppio cieco della durata di 26 settimane o più sono stati testati per la presenza di anticorpi anti-liraglutide alla fine del trattamento. Titoli bassi (concentrazioni che non richiedono la diluizione del siero) di anticorpi anti-liraglutide sono stati rilevati nell’8,6% di questi pazienti trattati con VICTOZA. Anticorpi cross-reagenti anti-liraglutide verso il peptide nativo glucagone-simile-1 (GLP- 1) si sono verificati nel 6,9% dei pazienti trattati con VICTOZA nello studio in doppio cieco di 52 settimane in monoterapia e nel 4,8% dei pazienti trattati con VICTOZA negli studi in doppio cieco di 26 settimane sulla terapia di combinazione. Questi anticorpi a reazione incrociata non sono stati testati per l’effetto neutralizzante contro il GLP-1 nativo, e quindi il potenziale di neutralizzazione clinicamente significativo del GLP-1 nativo non è stato valutato. Gli anticorpi che hanno avuto un effetto neutralizzante su liraglutide in un test in vitro si sono verificati nel 2,3% dei pazienti trattati con VICTOZA nello studio in doppio cieco di 52 settimane in monoterapia e nell’1,0% dei pazienti trattati con VICTOZA nello studio in doppio cieco di 26 settimane di terapia combinata aggiuntiva.
La formazione di anticorpi non è stata associata a una ridotta efficacia di VICTOZA quando si è confrontata l’HbA1c media di tutti i pazienti anticorpo-positivi e di tutti quelli anticorpo-negativi. Tuttavia, i 3 pazienti con i titoli più alti di anticorpi antiliraglutide non hanno avuto alcuna riduzione dell’HbA1c con il trattamento con VICTOZA.
In cinque studi di controllo glicemico in doppio cieco di VICTOZA, si sono verificati eventi di un insieme di eventi avversi potenzialmente correlati all’immunogenicità (ad es. orticaria, angioedema) tra lo 0,8% dei pazienti trattati con VICTOZA e tra lo 0,4% dei pazienti trattati con il comparatore. L’orticaria ha rappresentato circa la metà degli eventi in questa composizione per i pazienti trattati con VICTOZA. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-liraglutide non avevano più probabilità di sviluppare eventi del composito degli eventi di immunogenicità rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi anti-liraglutide.
Nello studio LEADER, gli anticorpi anti-liraglutide sono stati rilevati in 11 dei 1247 (0,9%) pazienti trattati con VICTOZA con misure di anticorpi.
Degli 11 pazienti trattati con VICTOZA che hanno sviluppato anticorpi anti-liraglutide, nessuno è stato osservato per sviluppare anticorpi neutralizzanti a liraglutide, e 5 pazienti (0,4%) hanno sviluppato anticorpi cross-reagenti contro il GLP-1 nativo.
In uno studio clinico con pazienti pediatrici da 10 a 17 anni, gli anticorpi anti-liraglutide sono stati rilevati in 1 (1,5%) paziente trattato con VICTOZA alla settimana 26 e in 5 (8,5%) pazienti trattati con VICTOZA alla settimana 53. Nessuno dei 5 aveva anticorpi cross-reattivi al GLP-1 nativo o aveva anticorpi neutralizzanti.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state riportate durante l’uso post-approvazione di VICTOZA. Poiché questi eventi sono riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
- Carcinoma midollare della tiroide
- Deidratazione derivante da nausea, vomito e diarrea.
- Innalzamento della creatinina sierica, insufficienza renale acuta o peggioramento dell’insufficienza renale cronica, a volte con necessità di emodialisi.
- Angioedema e reazioni anafilattiche.
- Reazioni allergiche: rash e prurito
- Pancreatite acuta, pancreatite emorragica e necrotizzante a volte con conseguente morte
- Disturbi epatobiliari: aumenti degli enzimi epatici, epatite
Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Victoza (Liraglutide Injection)
.